胶质母细胞瘤（GBM）的免疫抑制微环境和血脑屏障（BBB）严重阻碍自然杀伤（NK）细胞的浸润和活性，从而降低其在GBM治疗中的临床疗效。

2024年12月23日，武汉大学张先正唯一通讯在 ACS Nano 在线发表题为 “Cationic Magnetic Nanoparticles Activate Natural Killer Cells for the Treatment of Glioblastoma” 的研究论文。为应对上述挑战，该研究推出了一种工程化活体材料HEFDS-NK细胞，旨在增强NK细胞在BBB中的渗透性并提高其对GBM的细胞毒性。

HEFDS包含使用阳离子聚乙烯亚胺（PEI）、硒代半胱氨酸（Sec）和透明质酸钠（HA）修饰的磁性纳米颗粒，并与NK细胞共培养形成HEFDS-NK细胞。在HA和磁靶向的帮助下，HEFDS-NK细胞可以有效地穿过BBB并定位在GBM位点。此外，PEI增强NK细胞上C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）和C-C趋化因子受体4型（CCR4）的表达，提高其对GBM的识别性和细胞毒性。此外，Sec可增强NK细胞对GBM的免疫活性。识别GBM后，HEFDS-NK细胞活化产生颗粒酶B、穿孔素和IFN-γ，有效治疗GBM。该研究提供了一种有效治疗GBM的同时，增强NK细胞活性及其BBB穿透能力的创新疗法。

近年来，T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞疗法已成为有效的癌症治疗方法。其中，NK细胞具有良好的安全性，避免了细胞因子释放综合征和移植物抗宿主病等并发症，比T淋巴细胞更具优势。作为先天免疫系统的关键组成部分，NK细胞在激活后释放颗粒酶B、穿孔素和IFN-γ，在对癌细胞的初始防御中起关键作用。临床证据表明，NK细胞活化与癌症发病率呈负相关，NK细胞是癌症治疗中一种潜在“活药”。然而，由于血脑屏障（BBB）和GBM的免疫抑制微环境，NK细胞浸润和活性不足等挑战导致胶质母细胞瘤（GBM）治疗的临床结果不佳。

BBB由脑内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞和基底膜组成，形成高度选择性的半透膜，调节血液与中枢神经系统（CNS）之间的物质交换。虽然BBB保护CNS免受有害元素的影响，但也阻碍了治疗药物的输送和免疫细胞浸润。如BBB阻碍NK细胞有效浸润到GBM部位，从而影响治疗效果。当前聚焦超声、微波和激光等BBB穿透策略，存在损害屏障完整性和增加CNS对有害物质易感性的风险。因此，迫切需要替代方法来增强NK细胞浸润而不影响BBB完整性。此外，GBM的免疫抑制微环境抑制NK细胞活性，进一步降低其治疗效果。研究强调了C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）和C-C趋化因子受体4型（CCR4）等NK细胞表面标志物，在识别和消除GBM中的重要性。具体来说，CXCR4过表达增强了NK细胞对GBM的免疫治疗效果，而CCR4增强了NK细胞对活化调节趋化因子的反应。上述发现强调了靶向NK细胞活化策略在GBM治疗中的潜力。

图1 阳离子磁性纳米粒激活自然杀伤细胞治疗胶质母细胞瘤示意图（摘自ACS Nano）

天然生物成分与合成元素相结合在工程生物材料（ELM）领域快速发展。ELM通过赋予NK细胞特定的功能和反应性来增强NK细胞功能，在GBM治疗方面潜力巨大。该研究开发了一种名为HEFDS-NK细胞的ELM，以解决GBM中NK细胞浸润和活性不足的问题。通过用聚乙烯亚胺（PEI）、硒代半胱氨酸（Sec）和透明质酸钠（HA）修饰磁性纳米颗粒表面合成HEFDS纳米颗粒。这些修饰通过静电相互作用，促进了带正电荷的HEFDS纳米颗粒吸附到带负电荷的NK细胞上，形成HEFDS-NK细胞。静脉注射后，HEFDS-NK细胞穿过BBB，在HA和磁引导的帮助下在GBM部位积累。PEI修饰增强了NK细胞表面的CXCR4和CCR4表达，提高了其对GBM的识别和细胞毒性。SEC修饰进一步增强了NK细胞的免疫活性。识别出GBM后，活化的HEFDS-NK细胞在肿瘤部位产生高水平的颗粒酶B、穿孔素和IFN-γ，实现有效的GBM治疗。该研究介绍了一种创新的方法，利用ELMs来克服当前GBM治疗中NK细胞浸润和活性的挑战。

参考消息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c11250

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