导读

肿瘤新抗原是理想的肿瘤相关T细胞靶点，因为它们在正常组织中不表达。采用含新抗原反应性T细胞的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）进行过继细胞转移（ACT）先前已证实可促使转移性黑色素瘤、胆管癌（胆管肿瘤）、宫颈癌和乳腺癌的个别患者肿瘤消退。然而，在接受针对非突变抗原的T细胞受体（TCRs）转导外周血淋巴细胞（PBLs）治疗的患者中，观察到了靶向但非肿瘤毒性，这突显了开发针对肿瘤细胞的肿瘤新生抗原导向疗法的必要性。

过继性免疫细胞治疗鼻祖Rosenberg 实验室从转移性胃肠癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞中分离出独特、个性化的、对新抗原产生反应的TCRs，通过γ逆转录病毒载体将TCR的α链和β链导入自体PBLs，并在淋巴清除化疗后将这些细胞过继转移至患者体内。在这项2期单臂研究中，治疗了7例转移性错配修复功能正常的结直肠癌患者，这些患者在之前接受多种治疗后肿瘤仍持续进展。结果显示3例患者出现客观临床缓解，包括肝脏、肺部和淋巴结转移灶的消退，持续时间为4至7个月。

所有患者均接受了TCR转导细胞占比≥50%的T细胞群，且所有T细胞群均为多功能的，与野生型对照相比，它们可特异性对突变肽分泌干扰素γ（IFNγ）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素-2（IL-2）和颗粒酶B。ACT后1个月，在5例患者的外周血中检测到TCR转导细胞，包括3例缓解者，这些细胞在CD3+细胞中的占比≥10%。其中1例治疗有效的患者，在治疗结束2年多后，其外周血中仍有约20%的CD3+淋巴细胞表达转导的TCRs。

本研究的早期结果表明，对于转移性结直肠癌患者采用基因修饰以表达个性化新抗原反应性TCRs的T细胞进行ACT是可以耐受的，并且可以介导肿瘤消退(Nat Med. 2024 Sep;30(9):2586-2595. doi: 10.1038/s41591-024-03109-0)。

Tags： 读书报告 | 个性化新抗原特异性TCR转导T细胞在转移性结直肠癌中的II期试验的中期结果