炎症在肺动脉高压（PH）的发生和进展中发挥着重要作用，尤其是血小板的作用。近年来，血小板不仅被视为参与止血和凝血过程的细胞，还被越来越多地认为是重要的免疫细胞。在肺动脉高压患者中，血小板的激活和增多在肺部表现得尤为明显。血小板在被激活后，会释放α颗粒中的多种趋化因子，这些趋化因子在肺动脉高压的发生和进展中发挥关键作用。因此，血小板及其释放的因子成为研究肺动脉高压发病机制和寻找潜在治疗靶点的一个重要方向。

α颗粒是血小板储存和释放细胞因子的主要存储库，包含多种能够调节免疫反应、血管重塑和血栓形成的分子。趋化因子如PF4（血小板因子4）便是其中的一个重要成分，与肺动脉高压的发展密切相关。我们假设，通过模拟α颗粒缺失的Nbeal2基因敲除小鼠，缺乏这些α颗粒储存蛋白的动物可能会展现出与正常小鼠不同的反应，特别是在缺氧诱导的血小板激活和肺动脉高压发展过程中。

在本研究中，我们将野生型（WT）小鼠与Nbeal2 -/-小鼠分别暴露于常氧环境和10%的低压缺氧环境中，持续3天、14天、21天或35天。实验结果表明，Nbeal2 -/-小鼠在基线时便表现出一些显著的血液学变化，包括巨型血小板减少症、外周血中嗜中性粒细胞和单核细胞增多，以及肺部间质巨噬细胞数量的增多。这些变化与肺动脉高压的免疫反应和炎症反应密切相关。

更重要的是，缺氧引发的血小板激活在Nbeal2 -/-小鼠中明显减弱，缺氧引起的肺部PF4和血小板增多也被延迟。这表明，缺乏α颗粒的小鼠在面临缺氧时，血小板激活的过程和炎症反应受到了抑制。虽然这种机制在一定程度上减缓了肺动脉高压的发展，但并未完全阻止其发生。到第21天时，Nbeal2 -/-小鼠的肺血管重塑（PVR）和肺动脉高压表现出明显减轻，表明在早期阶段，缺乏α颗粒的血小板可能通过抑制某些关键因子的释放，减缓了肺动脉高压的进展。然而，到了第35天，Nbeal2 -/-小鼠并未得到对缺氧引起的肺血管重塑和肺动脉高压的长期保护。

这种保护作用的缺失可能与多种免疫细胞的作用有关。虽然Nbeal2 -/-小鼠的外周血中单核细胞、嗜中性粒细胞和肺部的间质巨噬细胞也发生了变化，但这些细胞同样是肺动脉高压进展中的重要调节因子。缺乏α颗粒的血小板可能通过影响这些免疫细胞的功能，间接影响了肺动脉高压的发展。因此，尽管α颗粒缺失小鼠在短期内显示出肺动脉高压进展的减缓，长期缺氧环境中，血小板和免疫细胞的相互作用仍然难以完全避免肺血管重塑的发生。

我们的研究进一步支持了血小板及其α颗粒蛋白（如PF4）在肺动脉高压的进展和发病机制中的重要作用。α颗粒缺失小鼠模型为研究血小板在慢性缺氧和肺动脉高压中的作用提供了一个新的视角。通过这些观察，我们加深了对血小板在慢性缺氧环境下如何调节免疫反应以及肺动脉高压发生的理解。未来的研究可以进一步探索血小板与其他免疫细胞之间复杂的相互作用，进而揭示新的治疗靶点，帮助开发针对肺动脉高压的有效疗法。

原始出处：

Posey J, Jordan M, Lewis CV, Sul C, Dobrinskikh E, Swindle D, Denorme F, Irwin D, Di Paola J, Stenmark K, Nozik E, Delaney C. Nbeal2 Knockout Mice Are Not Protected Against Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Remodeling and Pulmonary Hypertension. Blood Adv. 2024 Dec 18:bloodadvances.2024013880. doi: 10.1182/bloodadvances.2024013880. Epub ahead of print. PMID: 39693512.

Tags： Blood子刊：敲除小鼠Nbeal2 基因无法预防缺氧引起的肺血管重塑和肺动脉高压