阿尔茨海默病（AD）是一种以认知缺陷为主要特征的神经退行性疾病，严重影响了全球老龄化人群的健康。虽然AD的遗传成因复杂，但已有研究表明，遗传因素在晚发型AD（LOAD）中的遗传率可高达58%-79%。目前，常见变异的全基因组关联研究（GWAS）已发现了70多个与AD相关的基因位点，主要涉及淀粉样蛋白和tau蛋白通路。然而，仍有大量未被解析的遗传成因，可能与罕见变异有关。然而，样本量不足及不同种族之间的遗传异质性限制了对这些变异的研究。中国是AD患者最多的国家，但针对中国人群的罕见变异研究仍较少。

本研究整合了全基因组测序（WGS）数据和多模态关联分析，通过优先化罕见可能有害变异，探讨其对AD风险的潜在贡献。研究对象为来自中国的988名个体，包括239例散发性AD患者和非患者对照组。研究设计了一种基因变异优先化流程，重点识别罕见的可能有害的变异，结合基因关联分析（SKAT-O）挖掘与AD风险相关的新基因，并通过网络分析和功能富集评估其生物学合理性。此外，针对重要基因进行细胞实验，验证其对AD分子机制的作用。

图1：整体研究设计

研究发现了11个可能与AD相关的新候选基因，其中包括RABEP1、VIPR1、RPL3L和CABIN1，这些基因与认知下降和脑萎缩密切相关。RABEP1基因的罕见变异p.R845W被确认具有显著的功能影响。细胞实验表明，该变异会引起内吞障碍，并促进有毒淀粉样蛋白β（Aβ）的积累。RABEP1通过影响早期内体的膜融合和运输过程，加剧了AD的相关病理改变。
在多模态关联分析中，这些候选基因与AD相关的认知功能和脑成像特征表现出显著的关联。例如，RPL3L、VIPR1和CABIN1基因与海马和杏仁核等脑区体积缩小显著相关，这些脑区是AD的早期病理标志。此外，候选基因在多个与AD密切相关的脑区（如海马旁回和颞叶皮层）中表现出差异性表达。

图2：罕见有害变异在核心和新基因中的分布

本研究通过整合罕见变异优先化与基因关联分析，深入解析了中国AD人群的遗传风险，并发现了新的AD候选基因。这些基因的功能验证进一步支持其在AD发病中的潜在作用。研究结果表明，罕见变异可以显著增强AD风险的预测能力，尤其是在传统风险信号未能解释的情况下。此外，本研究首次揭示了RABEP1 p.R845W变异通过干扰内吞途径对AD发病的贡献，为AD的遗传机制研究和靶向治疗提供了新方向。

原始出处：
Cao J, Zhang C, Lo CZ, et al. Integrating rare pathogenic variant prioritization with gene‐based association analysis to identify novel genes and relevant multimodal traits for Alzheimer’s disease. Alzheimer's & Dementia. 2024; DOI: 10.1002/alz.14444.

Tags： Alzheimer's & Dementia：中国人群揭示阿尔茨海默病11个新候选基因及其潜在病理机制