转移性结直肠癌 (mCRC) 是一种高度致命的疾病，预后较差，治疗方法有限，尽管现有的治疗方案，如 FOLFOX、FOLFIRI 和 XELOX 化疗方案，以及与贝伐珠单抗或西妥昔单抗等靶向治疗的联合使用，已经取得了一定的疗效，但 mCRC 患者的中位总生存期仍然只有大约 30 个月。免疫治疗的出现为癌症治疗带来了革命性的变化，也为 mCRC 患者带来了新的希望，免疫检查点抑制剂 (ICI)，如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，在具有高微卫星不稳定性 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 的肿瘤中表现出显著疗效，然而，这类肿瘤仅占 mCRC 患者的 5% 左右，而大多数 mCRC 患者具有完整的错配修复 (pMMR) 或微卫星稳定 (MSS) 肿瘤，单药 ICI 治疗的效果有限，为了提高 pMMR/MSS mCRC 患者的疗效，近年来研究主要集中在联合治疗策略上，旨在增强 ICI 的疗效。将 ICI 与化疗、靶向治疗或其他免疫调节剂联合使用，可以增加新抗原释放，调节肿瘤微环境，从而增强抗肿瘤免疫反应。SHR-1701 是一种新型的双功能融合蛋白，对 PD-L1 和 TGF-β 具有双重抑制作用，为 MSS/pMMR mCRC 患者提供了一种有潜力的治疗策略，通过同时抑制 PD-L1 介导的免疫检查点信号传导和肿瘤微环境中 TGF-β 配体的隔离，SHR-1701 旨在增强抗肿瘤免疫反应，克服 mCRC 中的免疫抵抗机制。本研究旨在评估 SHR-1701 联合 XELOX 化疗和贝伐珠单抗作为 mCRC 患者一线治疗的疗效和安全性。

方法

这是一项多中心、单臂、II 期临床试验，旨在评估 SHR-1701 联合 XELOX 化疗和贝伐珠单抗作为 mCRC 患者一线治疗的疗效和安全性。该研究共纳入 62 名未经治疗的、组织学确诊的结直肠腺癌患者，且既往未接受过针对转移性疾病的全身治疗。患者年龄在 18-75 岁之间，ECOG 体能状态评分为 0 或 1，至少有一个可测量病灶，预计生存期至少 3 个月，且器官和骨髓功能良好。患者在第 1 天接受 SHR-1701 (30 mg/kg)、贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg) 和奥沙利铂 (130 mg/m2) 静脉注射，在第 1-14 天口服卡培他滨 (1 g/m2，每天两次)，每个周期为 21 天，最多进行 8 个诱导周期。对于缓解或疾病稳定的患者，进入维持治疗阶段，包括 SHR-1701 (30 mg/kg，第 1 天)、贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg，第 1 天) 和卡培他滨 (1 g/m2，每天两次，第 1-14 天)。维持治疗阶段持续至疾病进展、不可耐受的毒性、开始新的抗癌治疗、患者撤回同意或研究者决定，以先发生者为准。主要终点为安全性（治疗相关不良事件）和客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

安全性分析：大多数患者 (98.4%) 经历了至少一次治疗相关不良事件 (TRAE)，最常见的 TRAE 包括贫血 (61.3%)、恶心 (54.8%)、呕吐 (51.6%) 和天冬氨酸氨基转移酶升高 (50.0%)。59.7% 的患者报告了 3 级或更高级别的 TRAE，最常见的是贫血 (8.1%) 和中性粒细胞计数减少 (8.1%)。21.0% 的患者因 TRAE 而停止治疗。33.9% 的患者经历了免疫相关不良事件 (irAE)，9.7% 的患者经历了 3 级或更高级别的 irAE。27.4% 的患者经历了 3 级或更高级别的治疗相关严重不良事件 (SAE)，其中 2 例死于肺炎。

疗效分析：SHR-1701 联合 XELOX 和贝伐珠单抗的 ORR 为 59.7% (37/62)，DCR 为 83.9% (52/62)，85.5% 的患者在接受基线后扫描时显示靶病灶缩小，缓解持续时间为 10.7 个月，中位 PFS 为 10.3 个月，6 个月和 12 个月 PFS 率分别为 77.2% 和 41.3%，估计 12 个月 OS 率为 67.7%。

结论

本研究结果显示，SHR-1701 联合 XELOX 化疗和贝伐珠单抗在不可切除的 mCRC 患者中表现出有希望的疗效和可控的安全性。该方案达到了主要终点，ORR 为 59.7%，PFS 为 10.3 个月，OS 估计 12 个月率为 67.7%。本研究结果与其他一线 ICI 联合治疗 mCRC 的研究结果一致，表明 SHR-1701 联合 XELOX 和贝伐珠单抗为 pMMR/MSS mCRC 患者提供了一种有潜力的治疗选择。未来需要进行更大规模、更长时间的随访研究，以进一步验证 SHR-1701 联合 XELOX 和贝伐珠单抗的疗效和安全性，并确定其最佳的治疗人群。

 

原始出处

Qiu, MZ., Bai, Y., Wang, J. et al. Addition of SHR-1701 to first-line capecitabine and oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 9, 349 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-02063-0.

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