脂质代谢紊乱是多种心血管疾病的关键发病机制。棕榈酸是人体内最主要的脂肪酸，其血浆水平异常升高与冠心病、卒中等心血管疾病的发生发展密切相关。作为棕榈酰基团的前体，棕榈酸可影响蛋白质棕榈酰化修饰。然而，蛋白棕榈酰化是否参与棕榈酸诱导的心血管功能障碍目前尚未明确。在中山大学药学院和广东省人民医院的联合研究中，李卓明副教授、钟诗龙研究员、罗文威主管药师团队在Advanced Science杂志发表了题为“Palmitic Acid Accelerates Endothelial Cell Injury and Cardiovascular Dysfunction via Palmitoylation of PKM2”的研究论文。此项研究揭示了脂质代谢紊乱促进心血管疾病的病理机制，并指出棕榈酸通过影响丙酮酸激酶PKM2的棕榈酰化修饰，抑制血管内皮细胞的糖酵解，从而促进内皮炎症和扰乱心血管系统的稳态。 

研究团队首先分析了1040名冠心病患者的血清代谢物，发现血浆中棕榈酸水平与心血管疾病的风险标志物如高敏C反应蛋白等呈正相关，高棕榈酸水平与疾病死亡风险、MACE事件风险显著相关(Figure 1)。

Figure 1. PA was positively associated with inflammation, glucolipid metabolism and risk of death in coronary heart disease patients clinical cohort

动物实验中，通过给ApoE^-/-小鼠腹腔注射棕榈酸10周，观察到小鼠血压升高，心功能指标下降，血管硬化指标升高，血管舒张功能受损，血管壁出现明显的脂质沉积。同时，棕榈酸可升高血管内皮细胞的炎症因子表达，促进单核细胞粘附，引起屏障功能受损(Figure 2)。

Figure 2. PA induced cardiovascular dysfunction of ApoE^-/- mice and HUVECs inflammation

进一步的研究显示，棕榈酰转移酶ZDHHCs抑制剂2-BP可改善棕榈酸诱导的内皮炎症，而去棕榈酰酶APT2抑制剂ML349则加剧棕榈酸导致的内皮损伤，表明棕榈酰化修饰在内皮炎症中起关键作用(Figure 3)。

Figure 3. Endothelial palmitoylation regulated PA-induced inflammation

通过酰基树脂富集Acyl-RAC技术和蛋白组学筛选，研究团队锚定了糖酵解关键酶PKM2，并确认其棕榈酰化修饰位点为半胱氨酸Cys31 (Figure 4)。

Figure 4. PKM2 C31 site palmitoylation regulated endothelial cell injury

通过构建血管内皮特异性表达的PKM2-C31S位点突变型AAV病毒并注射到小鼠中，发现此突变能显著改善棕榈酸引起的心血管损伤(Figure 5)。

Figure 5. Vascular endothelial C31S PKM2 mitigated PA-induced cardiovascular dysfunction

在机制上，PKM2-C31棕榈酰化修饰可抑制PKM2的四聚体形成，降低其丙酮酸激酶催化活性，进而抑制内皮细胞糖酵解，最终诱导内皮损伤(Figure 6)。

Figure 6. PKM2 C31S mutant ameliorated inflammation by improving glycolysis in HUVECs

此外，研究还证实了zDHHC13作为PKM2棕榈酰转移酶参与调控棕榈酸诱导的内皮损伤(Figure 7)。

Figure 7. zDHHC13 palmitoylated PKM2 leading to endothelial injury via inhibition of glycolysis

综上，该研究不仅从蛋白棕榈酰化修饰的角度阐明了脂质代谢紊乱导致的心血管病变的病理机制，还揭示了靶向PKM2棕榈酰化修饰的干预策略，为代谢相关心血管疾病的防治提供了新的思路。

Figure 8. Graphic abstract

文章第一作者为中山大学药学院博士研究生何昱，通讯作者为中山大学药学院李卓明副教授，广东省人民医院钟诗龙研究员、罗文威主管药师。中山大学药学院刘培庆教授对本文给予了重要指导。广东省人民医院李森林，中山大学药学院江璐婧、吴科爵、陈姗姗、苏琳婕、刘翠等研究生对本文有重要贡献。该研究得到了国家自然基金、广东省自然基金、粤莞联合基金等项目的资助。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412895

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