编者按

第75届美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）于当地时间2024年11月15日 - 18日在美国圣地亚哥举行，肝霖君将分享相关重要内容。

随着当前慢乙肝临床治愈研究的不断发展和深入，针对完全治愈也逐步开始探索。已有研究表明部分临床治愈患者能够实现肝内cccDNA和整合HBV DNA清除。近期，在AASLD2024大会摘要上发表了一项美国研究，结果表明与慢乙肝患者相比，达到临床治愈的患者肝内整合HBV DNA和HBV RNA水平极低。

研究方法

采集17例患者的肝活检样本，其中12例为慢乙肝（CHB）患者（3例病毒得到抑制，9例未接受过治疗），5例为肝活检前已实现临床治愈（FC）1 - 7年的患者。在FC队列中，1例患者自发HBsAg清除，4例患者在接受PEG-IFNα-2b + NUC治疗时实现HBsAg清除。采用长读长测序法提取RNA和DNA，以识别VirAL整合和易位（VALIANT）。

研究结果

临床治愈患者肝活检中肝内整合HBV DNA（iDNA）水平比CHB患者低100倍以上（p < 0.05），并且仅在单个FC肝活检样本中检测到极低丰度的非整合HBV DNA。从FC队列中检测到的iDNA通常是HBV基因组的截短片段，缺乏完整的HBsAg编码区。在FC队列中检测到部分来自肝内iDNA和cccDNA的病毒转录本，编码HBsAg的转录本很少见。3例患者至少含有一个跨越整个S-HBs开放阅读框的测序读段，并且只有1例患者有> 5个S-HBs转录本。在s编码转录本中未观察到与HBsAg‘a’决定区相关的输出和逃逸突变。FC患者肝活检中HBV转录本的总体丰度比CHB患者低500倍以上（p < 0.05）。

研究结论

与CHB患者相比，达到临床治愈的患者肝内iDNA和HBV RNA水平极低。残留iDNA通常是缺少HBsAg编码区的短片段，这表明达到临床治愈几乎需要消除所有产生HBsAg的整合。上述结果表明，旨在消除iDNA和cccDNA的治疗策略可能是实现FC的关键。

肝霖君有话说：

当前，慢乙肝的完全治愈仍较难实现，临床治愈仍是最理想的治疗终点。已有多项研究显示临床治愈后肝内cccDNA水平和HBV DNA整合显著降低，且肝内cccDNA和HBsAg均清除的比例达20%以上。本研究也再次证实临床治愈患者的肝内整合HBV DNA水平和转录本比慢乙肝患者低百倍以上，且多数获得临床治愈的患者为接受PEG-IFNα-2b + NUC治疗。

前期已有研究表明NAs治疗对HBV复制的持续抑制，新发HBV DNA整合事件显著减少，但无法减少已有的整合事件。PEG-IFNα可上调HBV特异性细胞免疫，通过细胞毒性T淋巴细胞应答杀伤存在HBV DNA整合的肝细胞集落，可有效消除已有的整合事件。因此，基于PEG-IFNα的免疫治疗策略仍是当前追求临床治愈的最佳选择。

参考文献：

Soulette C. Large reductions of HBV integrations and viral transcripts in liver biopsies from functionally-cured CHB patients. AASLD 2024, Abstract (248).

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