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心脏浦肯野细胞Ca2+处理不当是心律失常的一个众所周知的原因。浦肯野细胞驻留肌醇1,4,5-三磷酸受体1 (ITPR1)被认为在Ca2+处理中起重要作用,ITPR1获得功能(GOF)与心律失常有关。然而,几乎所有已知的与疾病相关的ITPR1变异都是功能丧失,主要与神经系统疾病有关。ITPR1 GOF是否有病理后果,如心律失常,尚不清楚。
2024年12月10日,昆明理工大学孙博、丹麦奥尔堡大学Mette Nyegaard、加拿大卡尔加里大学S.R. Wayne Chen共同通讯在Circulation(IF=35.5)在线发表题为“Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor 1 Gain-of-Function Increases the Risk for Cardiac Arrhythmias in Mice and Humans”的研究论文,该研究表明肌醇1,4,5-Trisphosphate受体1功能增强可增加小鼠和人类发生心律失常的风险。
研究发现ITPR1-W1447G±和最近报道的ITPR1-D2594K±GOF突变小鼠易发生应激性室性心律失常。心脏切片共聚焦Ca2+和电压原位成像以及离体浦肯野细胞的Ca2+成像和膜片钳记录显示,ITPR1-W1447G±和ITPR1-D2594K±变异增加了应激诱导的自发Ca2+释放的发生,延迟了去极化后的发生,并触发了浦肯野细胞的活性。为了评估ITPR1变异在人类心律失常易感性中的潜在作用,在UK Biobank数据集中查阅了一项基于基因的关联研究,发现了7种罕见的ITPR1错义变异,显示了与心律失常的潜在关联。值得注意的是,体外功能表征显示,这7种ITPR1变异都导致了GOF。研究人员对小鼠和人类的研究表明,ITPR1(一种众所周知的运动障碍基因)功能的增强会增加心律失常的风险。
ITPR1是细胞内主要位于sarco/内质网膜上的Ca2+释放通道。在肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)的控制下,它控制着各种细胞内Ca2+的释放,肌醇是打开ITPR1的内源性配体。ITPR1介导的Ca2+释放在许多细胞功能中发挥重要作用,包括运动协调、学习记忆、肌肉收缩、受精、基因表达、凋亡等。鉴于其在众多信号通路中的关键作用,ITPR1功能缺陷可能会导致多系统疾病。令人惊讶的是,自然发生的ITPR1突变主要与神经系统疾病有关,如脊髓小脑共济失调、癫痫、智力残疾或吉莱斯皮综合征。ITPR1与神经系统疾病的主要关联与ITPR1在大脑,特别是小脑中的丰富表达是一致的。除大脑外,ITPR1在许多其他细胞/组织中也表达丰富。然而,在其他表达ITPR1的细胞/组织中,ITPR1功能缺陷的病理后果尚不清楚。
在心脏中,ITPR1主要在心脏传导系统的浦肯野纤维中表达,仅在心脏的其他部位弱表达。除ITPR1外,心脏浦肯野细胞还表达另一种细胞内Ca2+释放通道RyR2(心脏ryanodine受体)。ITPR1-和RyR2介导的Ca2+释放在浦肯野细胞Ca2+稳态中起主要作用。值得注意的是,浦肯野细胞Ca2+失调被认为是心律失常的主要原因。RyR2功能增强促进浦肯野细胞自发肌浆网Ca2+释放。这种自发的Ca2+释放(SCR)以Ca2+波的形式可以激活电致Na+/ Ca2+交换器并产生延迟的后去极化(DADs)。
在心脏切片中,ITPR1 GOF变异体增加浦肯野纤维自发Ca2+释放,但不增加心室肌细胞(图源自Circulation)
超过阈值的DADs可引起触发活动,导致心律失常。事实上,自然发生的RyR2功能获得(GOF)突变可促进SCR引起儿茶酚胺能多形性室性心动过速,这是一种遗传性心律失常,以身体/情绪应激诱导的多形性或双向室性心动过速为特征。ITPR1介导的Ca2+释放增强也被认为显著促进浦肯野细胞的SCR。考虑到SCR、DADs和触发活性之间的密切联系,浦肯野细胞中ITPR1功能的增强也可能导致应激性心律失常。虽然ITPR在心律失常中的作用已经研究了几十年,但缺乏ITPR特异性异构体ITPR1参与心律失常的直接证据。
总之,该研究发现了许多新的人类ITPR1 GOF变异,并建立了第一个人类ITPR1多动的小鼠模型。首次表明,ITPR1 GOF增强自发Ca2+释放,并触发小鼠浦肯野细胞活性和心律失常易感性。此外,基于基因的崩溃分析表明,ITPR1 GOF也增加了人类发生心律失常的风险。鉴于ITPR1在多种细胞和组织中表达,新型ITPR1 GOF突变小鼠模型可能为研究ITPR1过动在多种疾病中的意义提供急需的工具。
参考消息:
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070563
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