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温饱得以解决的同时,肥胖率开始急剧上升;肥胖已成为一个深刻的公共卫生危机。美国约70%的成年人和欧洲超过一半的成年人受肥胖问题影响。
肥胖不仅带来社会歧视,更是多种慢性病的诱因,如2型糖尿病、心脏病、关节炎、脂肪肝以及某些癌症。
预计到2030年,减肥药市场将达到1500亿美元;也由此成为又一个备受重视的领域。
最近五年,以GLP-1受体激动剂为代表的减肥药,无疑是人类健康领域最大的突破之一。但GLP-1受体激动剂使用过程中,约10%会因为不良反应而终止用药,也提出了筛检更新减肥药的必要性。
神经激肽2受体(NK2R)是一种G蛋白偶联受体,先前的研究主要集中在其在胃肠道和中枢神经系统中的作用,而其在代谢性疾病中的作用尚不清楚。近年来,遗传学研究揭示了NK2R与肥胖和血糖控制之间的潜在联系,这为开发新的治疗手段提供了新的视角。NK2R的内源性配体神经激肽A(NKA)由于半衰期短且缺乏受体特异性,限制了其在临床上的应用。因此,开发具有选择性和长效性的NK2R激动剂,可能成为一种新的治疗策略,通过同时抑制食欲和增加能量消耗来对抗代谢性疾病【1】。
2024年11月13日,Frederike Sass 等研究学者在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为 NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases 的研究论文【2】。本研究旨在深入探索NK2R在代谢性疾病中的作用机制,并开发新型的NK2R激动剂,以期为肥胖和T2D等代谢性疾病的治疗提供新的解决方案。
研究结果表明,NK2R的激活能够抑制食欲、增加能量消耗,并提高胰岛素敏感性,从而改善能量平衡和逆转跨物种的心血管代谢功能障碍。
这项研究极具创新性和突破性,迅速引发业内关注;Nature的研究亮点专栏更是对这个结果做了进一步的解读【3】。
主要研究内容和结果
1,研究的必要性:
能量摄入超过能量消耗是肥胖的主要驱动因素。目前大多数肥胖疗法主要抑制食欲,但能够同时调节能量摄入和消耗的方法仍然是一个长期目标。
2,研究的流程:
遗传学证据:
首先,研究团队通过遗传学分析,发现激活神经激肽2受体(NK2R)基因变异与血红蛋白A1c(HbA1c)水平有显著关联。从而支持NK2R在能量稳态和代谢健康中的作用。
由此,NK2R激动剂成为同时“抑制食欲和调节代谢”的重要候选靶点。
NK2R的双重代谢作用:
然后,研究团队逐步验证,NK2R能够通过中枢机制抑制食欲,并通过外周机制增加能量消耗。
这种双重作用为治疗肥胖和相关代谢疾病提供了新的治疗策略。
跨物种效果一致性:
最后,研究者证实,NK2R激动剂在小鼠和猕猴中的疗效在多个参数上显示出一致性。
这表明了其治疗潜力的跨物种转化能力,为后续的临床研究提供了信心。
3,主要研究结果:
体重减轻和代谢参数改善:
在小鼠模型中,NK2R激动剂的使用导致体重减轻,这主要是通过增加能量消耗和减少食物摄入实现的。此外,这些激动剂还能改善胰岛素耐受性,降低血糖水平。
▲. NK2R 激动剂在遗传和功能上与心脏代谢保护有关
胰岛素敏感性增强:
通过高胰岛素-正常血糖钳夹实验,研究发现NK2R激动剂能够急性增强胰岛素敏感性,这对于改善2型糖尿病患者的代谢控制具有重要意义。
糖尿病和肥胖猕猴模型中的疗效:
在糖尿病和肥胖的猕猴中,NK2R激动剂显著降低了体重、血糖、甘油三酯和胆固醇水平,并改善了胰岛素抵抗,这些结果表明NK2R激动剂在非人灵长类动物中也具有潜在的治疗潜力。
▲. NK2R 激动剂可安全地抵消糖尿病、肥胖猕猴的心脏代谢疾病
NK2R激动剂的开发和特性:
研究团队开发了具有选择性和长效性的NK2R激动剂,这些激动剂在小鼠模型中显示出良好的疗效和耐受性,且具有潜在的人类每周一次给药的潜力。
▲. 一流选择性、长效 NK2R 激动剂的开发和表征
安全性和耐受性评估:
在小鼠和猕猴中进行的安全性和耐受性研究表明,NK2R激动剂在测试剂量下没有引起严重的不良反应,如恶心、呕吐或腹泻,这为进一步的临床开发提供了基础。
编者按:
临床意义:
本研究发现了神经激肽2受体(NK2R)激动剂作为一种新型治疗策略,能够同时抑制食欲和增加能量消耗,为肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病的患者提供了一种潜在的治疗方案。
科研启示方面,
这项工作强调了深入探索G蛋白偶联受体(GPCRs)在代谢调控中作用的重要性,并为未来的研究指明了方向,即开发具有选择性和长效性的NK2R激动剂,以及进一步研究其在人体中的作用机制和疗效。
本研究的研究思路也值得借鉴:
-
A,通过遗传学研究找到的功能蛋白,筛选候选靶点;
-
B,然后依次在小鼠和灵长目动物中验证;
-
C,与此同时,不断优化潜在的干预药物,努力做到first and best。
原文链接:
【1】Steinhoff, M. S., von Mentzer, B., Geppetti, P., Pothoulakis, C. & Bunnett, N. W. Tachykinins and their receptors: contributions to physiological control and the mechanisms of disease. Physiol. Rev. 94, 265–301 (2014).
【2】https://doi.org/10.1038/s41586-024-08207-0
【3】 https://www.nature.com/articles/d41573-024-00185-2
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