亮点

1、被α-GC激活的iNKT细胞将免疫细胞募集到肝脏，对胰腺癌肝转移（PCLM）产生抑制作用。

2、活化的iNKT细胞促进CD4 T细胞显示细胞毒性，抑制PCLM微环境中肿瘤进展相关因子的富集。

3、活化的iNKT细胞减少巨噬细胞表面肿瘤相关标记物含量，缓解肿瘤进程。

众所周知，在所有实体瘤中，胰腺癌患者的预后效果最差。其中不良的预后导致50%以上的患者在确诊时已伴随肝转移（PCLM）。引人注目的是，实体瘤的特性在很大程度上取决于癌细胞与其周围微环境的相互作用，免疫系统作为宿主抵御癌细胞的防御系统发挥着至关重要的作用。 恒定自然杀伤T（iNKT）细胞是一种先天性T淋巴细胞，在免疫系统中发挥着重要作用。这些细胞能迅速分泌IFN-γ、IL-4、IL-17和TNF-α，并对α-半乳糖甘油酰胺（α-GC，一种合成糖脂）做出反应。许多临床研究表明，基于iNKT 细胞的免疫疗法可以影响不同类型的实体瘤，包括骨髓瘤、肝癌等；研究也已证实，iNKT细胞能够安全无副作用地治疗癌症患者，降低癌症风险。 近期，一项题为scRNA-Seq and imaging mass cytometry analyses unveil iNKT cells-mediated anti-tumor immunity in pancreatic cancer liver metastasis的研究表明， iNKT细胞活化能够将免疫细胞募集到肝脏，增强T淋巴细胞的肝浸润，并改变PCLM的免疫学特征，从而缓解肿瘤进程。

首先，为了确定iNKT细胞在胰腺癌肝转移（PCLM）中的作用，研究人员建立了PCLM小鼠模型，随后注射α-GC以引发iNKT细胞特异性激活。出乎意料的是，α-GC处理几乎完全阻止了PCLM的发生。此外，与药物治疗组相比，α-GC治疗组的肿瘤细胞，尤其是间质表型的肿瘤细胞显著减少，而浸润性免疫细胞含量大幅增加。这些结果表明，被α-GC激活的iNKT细胞可能会将免疫细胞募集到肝脏，并对胰腺肿瘤向肝脏的转移产生抑制作用。

α-GC治疗抑制胰腺肿瘤肝转移

随后，为了评估α-GC激活的iNKT细胞对PCLM的免疫学效应，他们进行了RNA测序。令人鼓舞的是，在经α-GC刺激后，小鼠体内的T淋巴细胞（包括 CD4T、CD8T、iNKT、NK细胞等）和B细胞含量明显升高；巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞和肥大细胞含量与肝转移小鼠相比也有所增加。说明活化的iNKT细胞会增强T淋巴细胞的肝脏浸润，并明显改变PCLM的免疫学特征。                                                                               细胞亚型分析 那么，α-GC防止肝转移的机制是什么呢？ 研究人员进一步分析了活化的iNKT细胞，发现α-GC处理后，肝转移小鼠iNKT细胞比例增加，且处于较高的增殖状态，这促进了T细胞的细胞毒性并诱导靶肿瘤细胞的裂解。此外，α-GC处理的肝转移小鼠IFN-γ生成明显增加。因此，iNKT细胞在PCLM中的效应功能可能是由细胞毒性介导的。

iNKT细胞在α-GC处理下显示出细胞毒性

有趣的是，现有的研究表明，活化的iNKT细胞产生的IFN-γ增加，可以转激活其他淋巴细胞（如CD4 T、CD8 T）。因此，研究人员又测试了PCLM中适应性 T淋巴细胞的活性是否会随着α-GC的处理而改变。结果表明，αGC处理小鼠的CD4细胞显示出细胞毒性，促进Th1极化，并抑制 PCLM 微环境中的肿瘤进展相关因子（Th17和Treg）的富集。

α-GC激活iNKT细胞使T细胞偏向细胞毒性

另一方面，CD8 T细胞在肿瘤的存在和分布与癌症预后密切相关。研究人员发现，经α-GC处理后，组织浸润的CD8 T细胞显示出细胞毒性，TNF-α生成显著增加。这表明，用α-GC激活的iNKT细胞可以促进CD8 T细胞的细胞毒性，防止其在PCLM微环境中衰竭。

α-GC激活的iNKT细胞促进CD8 T细胞毒性并防止CD8 T细胞耗竭

最后，他们关注了iNKT细胞活化对巨噬细胞的影响。发现在α-GC处理下，肝转移小鼠肝脏的巨噬细胞表面肿瘤相关标记物含量显著降低，并减少了抑制性免疫细胞（TAMs）的表达，从而缓解肿瘤进程。

iNKT细胞介导的 PCLM 保护模型

综上所述，这项研究揭示了iNKT细胞对PCLM的治疗潜力，并阐明了药物机制。相信在不久的将来，iNKT细胞疗法必将为胰腺癌病人带来曙光。

 

来源：

微信公众号: 基因启明

参考文献：

Yi Q, Wang J, Liu T, Yao Y, Loveless I, Subedi K, Toor J, Adrianto I, Xiao H, Chen B, Crawford HC, Fang D, Zhou L, Mi QS. scRNA-Seq and imaging mass cytometry analyses unveil iNKT cells-mediated anti-tumor immunity in pancreatic cancer liver metastasis. Cancer Lett. 2023 May 1;561:216149. doi: 10.1016/j.canlet.2023.216149. Epub 2023 Mar 27. Erratum in: Cancer Lett. 2024 Aug 10;597:217071. doi: 10.1016/j.canlet.2024.217071. PMID: 36990268.

Tags： iNKT细胞通过增强T淋巴细胞浸润，抑制肿瘤进展相关因子富集，缓解胰腺癌肝转移