托伐普坦是唯一获批用于治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的特异性药物，可减缓囊肿发展和肾功能恶化。然而，在托伐普坦的临床开发中发现了与肝损伤相关的安全性信号，特别是转氨酶升高和罕见的严重肝毒性（如Hy's法则病例）。因此，欧洲药品监管机构要求进行一项上市后药物警戒研究，评估托伐普坦在真实世界临床环境中的肝脏安全性。本研究旨在通过真实世界数据评估托伐普坦治疗ADPKD患者的肝脏不良事件发生率及其管理效果，并验证规范化监测对肝损伤风险的缓解作用。

本研究为一项前瞻性观察性研究，于2016年10月至2022年4月期间在欧洲多国开展，纳入接受托伐普坦治疗的ADPKD患者。研究对象通过获得认证的处方医生招募，需符合以下条件：首次接受托伐普坦治疗，且自愿签署知情同意书。按照托伐普坦的用药说明，患者在治疗的前18个月每月监测一次肝功能，之后每3个月监测一次。研究的主要终点为转氨酶（ALT或AST）水平≥3倍正常上限（ULN）或疑似肝毒性的不良事件发生率，次要终点为符合Hy's法则的病例数。所有数据均来自日常医疗记录并通过电子病例报告表收集，分析采用描述性统计方法。

截至数据截止日期（2022年4月15日），共筛选2185名患者，最终2074名患者接受了托伐普坦治疗并纳入安全性分析，随访中位时间为528天。研究发现，75名患者（3.6%）发生了ALT或AST≥3倍ULN的转氨酶升高事件，其中65例得到确认。在65例患者中，共发生84次转氨酶升高事件和/或与肝损伤相关的不良事件，包括15次单纯转氨酶升高和69次伴随的肝损伤相关不良事件。大部分肝损伤相关事件（59.4%）被评估为轻度，26.1%为中度，14.5%为重度。对于这些患者，托伐普坦治疗被中断或停止的比例达90.8%（59/65），其中66例事件已完全恢复，7例正在恢复。未出现符合Hy's法则的严重肝损伤病例，也无因托伐普坦引起的肝移植或死亡病例。进一步分析显示，转氨酶升高的风险在治疗的前18个月最高，与既往临床试验一致。

安全性人群（n = 2074）中 ALT 或 AST ≥3 倍正常上限（ULN）的发生率按托伐普坦暴露时间划分

本研究基于真实世界数据，验证了托伐普坦治疗ADPKD患者肝功能监测的必要性和有效性。尽管部分患者在治疗期间出现转氨酶升高或肝损伤相关不良事件，但通过规范化监测和及时干预（如中断或停止治疗），绝大多数患者未发生严重肝毒性。本研究结果支持每月肝功能监测的临床实践，特别是在治疗的前18个月，及时发现和管理肝脏不良事件可显著降低风险。未来需进一步积累长期随访数据，以更全面地评估托伐普坦的肝脏安全性。

原始出处：

Liver safety of tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: interim data from a post-authorization safety study, Clinical Kidney Journal, Volume 17, Issue 11, November 2024, sfae324, https://doi.org/10.1093/ckj/sfae324

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