胃肠道间质瘤（GIST）在临床上是异质性的，在个体患者中表现出不同程度的疾病侵袭性。

2024年11月3日，中国科学院王跃祥，华大基因吴奎，上海交通大学曹晖，中国科学院Wang Simin共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Genomic and transcriptomic landscape of human gastrointestinal stromal tumors”的研究论文，该研究全面分析阐述来自105名患者的117例GIST队列的基因组和转录组情况，其中包括31例低风险、18例中风险、29例高风险、34例转移性和5例新辅助GIST。并为GIST的发病机制和精确治疗提供了进一步的见解。

GIST的肿瘤突变负担明显较低，但拷贝数变异广泛。侵袭性GIST的基因组畸变明显多于低/中风险GIST。在侵袭性GIST中选择性地发生复杂的基因组改变，即染色体畸变和染色体畸变。尽管突变很少，但发现了复发性失活YLPM1突变（10.3%，68名患者中有7名），富含高危/转移性GIST，功能研究进一步表明YLPM1失活促进GIST增殖、生长和氧化磷酸化。个体患者在空间和时间上分离的GIST在转移性GIST中表现出复杂的肿瘤异质性。最后，提出了四种具有不同基因组特征、表达谱、免疫特征、临床特征和亚型特异性治疗策略的突出亚型。

胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的肉瘤，通常起源于胃或小肠。大多数GIST是通过激活KIT（75-80%）或PDGFRA（5-10%）中的突变而引发的。GIST在临床上是异质性的，在个体患者中表现出不同程度的疾病侵袭性，一些低风险病变多年保持稳定，而另一些则迅速发展为广泛的转移性疾病。解读分子变化有助于侵袭性GIST的发展，可能会为GIST生物学和治疗策略提供线索。最近，在一小部分GIST患者中使用细胞遗传学方法和全外显子组测序（WES），我们和其他人报告了GIST中DEPDC5（17.5%）、DMD（66%）、MAX（32%）、SETD2（高危GIST中为11.2%）和SDH（9.0%）的复发性体细胞改变。癌症基因组图谱（TCGA）对肉瘤的遗传分析提供了其他6种常见成人肉瘤的详细基因组特征。然而，目前还缺乏对GIST全基因组和转录组的系统研究。

GIST的分子亚型（图源自Nature Communications ）

KIT酪氨酸激酶抑制剂（TKI）-伊马替尼、舒尼替尼、瑞格非尼和瑞普替尼-和PDGFRA TKI-阿维替尼的批准提高了晚期GIST的生存率。TKIs抑制KIT/PDGFRA是GIST唯一确立的系统性治疗策略。TKI耐药性突变的演变在晚期环境中是不可阻挡的，导致患者预后不佳。基于不同驱动基因的GIST亚型已达成共识，但很少有研究将分类与GIST中的其他组学数据相结合。

研究通过全基因组测序（WGS）、WES和全转录组测序（WTS）的综合分析，获得了GIST的全面基因组和转录组图谱，并提出了四种具有不同基因组特征、表达谱、免疫特征、临床特征和亚型特异性治疗策略的突出亚型。此外，在GIST中发现了一个反复突变的基因YLPM1，并对其功能进行了验证。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53821-1

Tags： Nat Commun：中国科学院王跃祥等团队合作研究阐明了人胃肠道间质瘤的基因组和转录组图谱