神经肿瘤串扰因其对肿瘤生长、转移和治疗抵抗的影响而受到广泛关注。在复杂的肿瘤微环境中靶向肿瘤相关神经的有效治疗策略仍然是胰腺癌的主要挑战。

2024年11月4日，华中科技大学甘璐、杨祥良、东南大学Teng Gao-Jun共同通讯在Nature Nanotechnology杂志在线发表了题为“Targeted intervention in nerve–cancer crosstalk enhances pancreatic cancer chemotherapy”的研究论文，该研究开发了大肠杆菌Nissle 1917衍生的外膜囊泡，与神经结合肽NP41结合，装载原肌球蛋白受体激酶（Trk）抑制剂larorectinib (Lar@NP-OMVs)，用于肿瘤相关的神经靶向。

Lar@NP-OMVs通过破坏神经营养因子/Trk信号通路实现有效的神经干预以减少神经突生长。此外，OMVs介导的M2样肿瘤相关巨噬细胞向M1样表型的再极化导致神经损伤，进一步强化Lar@NP-OMV-诱导神经干预，抑制神经触发的胰腺癌细胞增殖和迁移以及血管生成。利用这一策略，Lar@NP-OMVs显著减少肿瘤微环境中吉西他滨促进的神经浸润和神经突生长，从而增强胰腺癌化疗疗效。该研究揭示了神经靶向治疗干预加强胰腺癌治疗的潜在途径。

胰腺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，通常在晚期才被诊断出来。全身化疗仍然是提高总体生存率和生活质量的主要治疗方式，但预后仍然非常差，5年生存率低于5%。治疗挑战来自癌细胞与肿瘤微环境中支持细胞之间复杂的相互作用。针对这些支持细胞的新策略对于提高化疗效果至关重要。

最近的研究强调了神经系统在驱动包括胰腺癌在内的各种癌症的发生和发展中的关键作用。胰腺肿瘤受神经支配，神经密度与肿瘤大小和生存时间相关，表明神经活动对癌症生物学的影响。神经和癌症相互作用，为肿瘤生长创造了有利的微环境。癌细胞可以分泌神经营养因子，招募神经并促进神经发生，而神经释放神经递质，刺激癌细胞生长和扩散。此外，肿瘤内的巨噬细胞等免疫细胞也会影响神经。侵袭神经周围的癌细胞可吸引巨噬细胞并使其极化为M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），最终促进神经生长。此外，交感神经活动影响内皮细胞代谢，诱导肿瘤血管生成。

Lar@NP-OMVs作为一种有效的药物调节肿瘤组织内的神经以增强胰腺癌化疗

（图源自Nature Nanotechnology）

原肌球蛋白受体激酶（Trk）是一种在外周和中枢神经系统表达的酪氨酸受体激酶，在肿瘤微环境中介导神经-肿瘤串扰至关重要。Trk被神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子等神经营养因子激活，促进神经生长和突触可塑性。Trk和神经营养因子的上调与胰腺癌交感神经支配和NE含量增加有关。令人鼓舞的是，在原位胰腺癌模型中，Trk抑制可减少神经支配并减缓肿瘤生长，这使得Trk成为加强治疗的一个有希望的靶点。larorectinib （Lar）是FDA批准的首个Trk抑制剂，具有高效和选择性，可用于治疗含有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的肿瘤。larorectinib可破坏肿瘤的神经活动。然而，Trk抑制剂经常对中枢神经系统产生副作用，包括共济失调和感觉异常。因此，如何将Lar靶向递送至肿瘤内神经，抑制肿瘤神经支配，提高治疗效果仍然是一个很大的挑战。

在这项工作中，作者使用来自益生菌EcN装载Lar的神经结合肽NP41修饰的OMV构建Lar@NP-OMVs以靶向肿瘤相关神经。Lar@NP-OMVs通过抑制神经营养因子/Trk信号通路直接破坏神经活动。同时，它们有效地将M2样TAMs转化为M1样状态，以进一步损伤神经。因此，Lar@NP-OMVs有效地阻断了神经促进的癌细胞增殖、迁移和血管生成。重要的是，Lar@NP-OMVs可显著缓解GEM促进的胰腺癌神经发生。Lar@NP-OMVs联合使用可协同提高GEM的治疗效果，从而代表了改善胰腺癌治疗结果的有希望的途径。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-024-01803-1

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