我们常在电影中，看到具有超能力的人，现实生活中也有这样的人，约翰就是其中一位。

那年，约翰遭遇车祸，现场惨不忍睹，足以让一个普通人骨头碎裂的程度。但是，当约翰被送到了医院，做了X光，医生惊奇地发现，约翰全身上下，找不到一处骨折的地方。

是他的运气好吗？

正当大家还在疑惑的时候，医生发现，约翰的骨密度异常高，是正常人骨密度的8倍。

骨密度（BMD）是指单位体积（体积密度 vBMD，g/cm3）或单位面积（面积密度，g/cm2）所含的骨量。骨密度测量是诊断骨质疏松、预测骨质疏松性骨折风险、监测自然病程、评估疾病严重程度及疗效的最佳定量指标。一个成年男性骨密度值大约为1.228g/cm3，而约翰的骨密度是正常人的8倍，可想而知，他的骨头是多么地致密和坚硬了。

骨密度高好吗？

有研究表明，低的骨密度有可能是由LRP5 基因突变引起的，因此医生怀疑，超强骨密度有可能也是这个基因导致的。事实上，约翰是非常幸运的，除了骨密度高，并没有出现其他不良的症状。很多人也存在骨密度高的情况，但他们的生活非常艰难，因为他们患有一种“骨硬化病”。

骨硬化症（osteopetrosis，OP)又叫大理石骨病、石骨病等，是由破骨细胞功能缺失或破骨细胞缺乏引起的一种骨疾病。因为骨质太密了，导致结构发生变化，就像大理石一样，坚硬，但也很脆，容易骨折。有的还伴随着贫血、失明、脑水肿等疾病。

四个分型

骨硬化症是一种骨骼异常致密并易于骨折的骨发育障碍性疾病，疾病的不同类型也可以通过其症状和体征的严重程度来区分。

1.常染色体显性遗传骨硬化症，成人型（ADO）：

ADO最为常见，大致分为3型：ADOI , ADO-II , ADO-III。

ADOI型的表现相对温和，伴随不改变骨量的扩散硬化，轻度的弥漫性全身骨硬化，具有骨密度增高、颅骨钙化显著、下颌骨增大、上颚骨性突出等临床特点，主要由LRP5基因突变引起；

ADOII型也叫Albers Schonberg病，是发病率最高的遗传类型，II型的表现相对比较极端，从无症状到严重的表型都有过报道，通常在儿童晚期或青春期起病，临床表现包括：骨折（发生在任何长骨和/椎后弓），脊柱侧凸，髋骨骨关节炎，下颌骨骨髓炎或感染性骨炎或别处的骨关节炎。颅神经受压很罕见。CLCN7基因被认为是导致II型的主要致病基因。

ADOIII型相关研究还比较缺乏，以远端四肢的骨骼和颅骨硬化为主要特征，但也有少量累及轴向骨架。主要由PLEKHM1基因突变引起。

2.常染色体隐性遗传骨硬化症，恶性婴儿型（ARO）：

ARO婴儿期起病，全身骨骼严重矿化，累及全身的各个器官，临床表现包括：骨折；生长发育迟缓；颅底骨硬化（有或无后鼻孔狭窄或脑积水）导致视神经受压、面部神经麻痹和听力下降；骨髓腔缺如致严重贫血和血小板减少；牙齿异常，牙瘤，下颌骨骨髓炎风险；低钙血症并强直性癫痫发作和继发性甲状旁腺功能亢进。未经治疗的ARO最长寿命为10岁。

3.常染体遗传骨硬化症，中间型（IAO）：

IAO儿童期起病，可以具有常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传的疾病，临床表现包括：轻微创伤后骨折，偶然发现典型的骨骼X线改变，轻度贫血，通常没有威胁生命的骨髓异常，通常无中枢神经系统受累，偶见继发于视神经受压的视力障碍。

4. X连锁遗传骨硬化症（XLO）：

极为罕见，但非常严重，全世界仅报道了几个病例，由IKBKG基因突变引起的。除了与骨硬化症有关的经典症状外，主要与外胚层发育不良、淋巴水肿、免疫缺陷有关。

诊断

根据临床表现、体格检查（包括神经专科检查）和典型X线影像学征象可临床诊断骨硬化症。同时应全面了解患者的出生史、个人史、家族史以及父母亲是否近亲婚配等。致病基因突变检测可以明确分子诊断、疾病分型和预后，

不同类型骨硬化症的临床表现和严重程度不相同，临床需要依靠影像学检查、基因检查来明确骨硬化症的诊断。目前 X 线片检查是骨硬化症的主要检查方法。其特征为：

①椎体上下缘骨质密度均匀增高，而中部密度较低，呈“夹心面包”样，也称“三明治”样改变；

②髂骨翼见平行层状弧线形高密度影，两高密度弧形线间密度相对较低，呈“年轮样”改变，或称扇形“同心圆”征；

③“骨中骨”征象，常见于长短骨及肋骨；

④长骨“粉笔”状改变，表现为长骨骨皮质增厚，骨髓腔变窄甚至消失，呈均匀一致密度增高；

⑤颅面骨特征性改变，以颅底骨质增生硬化为著，顶枕骨骨质增生明显可表现为“鞋底”样改变，面部骨质硬化可呈典型的“面具”征。

治疗

骨硬化症临床表现差异大，应根据疾病的致病基因和严重程度等选择合适的治疗方法。目前，allo-HSCT是唯一能治愈骨硬化症的手段，主要用于治疗恶性型骨硬化症。2000年FDA批准干扰素γ-1b用于治疗恶性型骨硬化症，但治疗效果个体差异很大。国际骨硬化症工作组推荐糖皮质激素可作为无条件进行造血干细胞移植的恶性型骨硬化症患者的二线治疗方案。而对于良性型，则以对症支持治疗为主。多学科合作综合治疗模式可提高骨硬化症患者的长期生存质量。其他治疗手段，如基因治疗等目前尚处于动物实验阶段。

参考资料

1. 遗传性骨硬化症临床诊疗专家共识

2. 刘权中, 崔清波, 贾学渊,等. 骨硬化症临床表现与遗传致病性[J]. 国际遗传学杂志, 2020, 43(01):46-51.

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