肥胖与糖尿病常相伴而依，二者均可增加进行性肾功能丧失和不良心血管结局风险。即使采取相关治疗措施，仍有患者病情无法得到很好的控制。胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP 1-RA）是近年来备受关注的一类新型降糖药。SELECT试验纳入超重或肥胖、患有心血管疾病且不伴有糖尿病的患者，发现GLP 1-RA司美格鲁肽有益于降低白蛋白尿和肾小球滤过率（eGFR），表明司美格鲁肽的临床获益可拓展至慢性肾病的患者。但该研究纳入的患者中仅有1/5患有慢性肾脏疾病，且为低风险人群。因此，有必要开展更多研究来明确司美格鲁肽对于慢性肾脏疾病不伴有糖尿病患者的获益情况。

在此背景下，来自荷兰格罗宁根大学等研究团队的人员开展了一项相关研究，表明超重/肥胖的慢性肾病患者接受24周司美格鲁肽治疗后，可显著降低白蛋白尿水平。该研究发表于《自然-医学》（Nature Medicine）。

截图来源：Nature Medicine

这是一项随机、双盲、安慰剂对照、双臂平行临床试验，在全球4个国家的14家医疗中心开展研究。研究纳入患有慢性肾病[eGFR ≥25 ml/min/1.73m²、白蛋白尿/肌酐（UACR）在30~3500 mg/g]、无糖尿病、体重指数（BMI）≥27 kg/m²的成年患者101例。研究人员将患者以1：1的比例随机分配接受每周一次的2.4 mg司美格鲁肽（51例）或安慰剂（50例）。司美格鲁肽的起始剂量为0.25 mg/周，用药第4周、第8周、第12周和第16周时，剂量分别调整为0.5 mg、1.0 mg、1.7 mg和2.4 mg。基线时，中位UACR为251 mg/g，平均eGFR为65.0 ml/min/1.73m²、平均BMI为36.2 kg/m²。

研究结果显示，治疗第24周时，司美格鲁肽组和安慰剂组UACR较基线平均分别下降48.6%和升高7.4%，即相比于安慰剂组，司美格鲁肽组UACR下降了52.0%。从下图可知，随着司美格鲁肽组用药剂量的增加，UACR下降幅度也逐步增大，直到第20周时，司美格鲁肽的效用完全显现，并持续维持至第24周，即使在停用司美格鲁肽4周后，该效用仍存在。

▲研究期间，司美格鲁肽组（蓝色）和安慰剂组（灰色）UACR变化情况（图片来源：参考文献[1]）

相比于安慰剂组，司美格鲁肽组初始治疗第8周时，肌酐估算的eGFR（Cr-eGFR）较安慰剂组下降4.3 ml/min/1.73m²，但之后Cr-eGFR水平逐步增加至基线水平，至治疗第24周时，研究人员未观察到司美格鲁肽组和安慰剂组Cr-eGFR水平存在显著差异。研究人员也未观察到司美格鲁肽组和安慰剂组胱抑素C估算的eGFR（Cys-C-eGFR）之间存在明显差异。

▲研究期间，司美格鲁肽组（蓝色）和安慰剂组（灰色）Cr-eGFR变化情况（图片来源：参考文献[1]）

治疗第24周时，相比于安慰剂组，司美格鲁肽组体重和腰围分别多减少了9.1 kg和4.4 cm，停用司美格鲁肽4周后，患者的体重和腰围也仅有适度增加。此外，研究人员还发现司美格鲁肽具有一定的降压作用，治疗第24周时，相比于安慰剂组，司美格鲁肽组收缩压降低6.3 mmHg，但舒张压升高了0.1 mmHg。同时，相比于安慰剂组，司美格鲁肽组的超敏C反应蛋白（hsCRP）也降低了37.9%。

安全性方面，患者对司美格鲁肽的耐受性较好，主要不良事件为胃肠道反应，如恶心和腹泻等，与既往报道相一致。

总之，对于超重/肥胖伴慢性肾脏疾病的患者而言，相比于安慰剂，司美格鲁肽治疗24周可使尿白蛋白具有临床意义的减少，安全可耐受。本次研究结果支持开展进一步试验，以评估司美格鲁肽在降低肾衰和心血管并发症方面的效用。

参考资料

[1] Apperloo, E.M., Gorriz, J.L., Soler, M.J. et al. Semaglutide in patients with overweight or obesity and chronic kidney disease without diabetes: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03327-6

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