前言

子痫前期会显著增加孕产妇的死亡率和发病率，其原因主要是由于颅内出血和脑梗死。既往研究报道，约71-100%的子痫前期产妇会出现脑水肿且伴有严重的症状。然而，由于有创测量技术的潜在风险，对子痫前期患者颅内压(ICP)的了解有限。使用眼超声无创测量视神经鞘直径(ONSD)已经证明了诊断颅内压增高的准确性。ONSD与脑脊液流量相关，颅内压升高的患者中ONSD增加。与血压正常的孕妇相比，子痫前期孕妇的ONSD升高。1/5的子痫前期患者的ONSD>5.8mm，这表明非产科患者的ICP升高风险为95%。硬膜外麻醉广泛应用于分娩镇痛和剖宫产麻醉，向硬膜外腔注入大量局麻药可短暂提高ICP。动物和人体研究均表明，硬膜外灌注可增加ICP。然而，硬膜外麻醉对孕妇ONSD或ICP的影响尚不清楚。

本试验研究目的是子痫前期和正常产妇行剖宫产时，观察硬膜外注射标准体积局麻药后ONSD的一系列变化。旨在调查ONSD是否与子痫前期的严重程度相关，包括与中枢神经系统相关的临床表现，如头痛、视觉障碍和癫痫发作。该研究结果刊发于2024年6月的Reg Anesth Pain Med杂志上。

材料和方法

试验设计

该研究在首尔国立大学医院进行，2019年9月16日在ClinicalTrials.gov注册（注册号NCT04095832），获得所有受试者的书面知情同意书，研究入组时间为2020年4月14日-2023年5月9日。研究遵循《加强流行病学观察性研究报告指南》。

试验人群

该研究纳入了子痫前期和血压正常的择期行剖宫产的孕妇。

纳入标准：子痫前期产妇的入选标准L1)收缩压/舒张压≥160/110mmHg;(2)血小板减少症(血小板计数<100×10⁹/L);(3)血清肌酐水平>1.1mg/dL或>2倍基线血清肌酐水平;(4)肺水肿;(5)新发大脑或视觉障碍;(6)肝功能受损。

排除标准为L1)严重心脑血管疾病;(2)已知胎儿异常;(3)椎管内麻醉禁忌症;(4)临产;(5)体重<40或>100kg;(6)身高<140或>190cm;(7)年龄<18周岁;(8)眼部或者眼周疾病;(9)眼周感染、外伤;(10)颅内压增高的颅内病理;(11)参与者表现出血管内或鞘内注射的迹象。

子痫前期识别

收集了分娩当天早晨的收缩压、舒张压和平均血压的数据；血清肌酐、白蛋白、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和血红蛋白水平；术前血小板计数;住院期间出现蛋白尿、胃胀痛、头痛、子痫(癫痫)、视力障碍、少尿、颅内出血等症状。先兆子痫产妇在15-20分钟内接受4g硫酸镁(MgSO₄)负荷剂量，随后连续2g/h输注以预防癫痫发作。

麻醉方法

入室后常规心电监测（血氧饱和度、心电图和无创血压）。基线ONSD测量后，产妇侧卧位行L3-4或L4-5的硬膜外麻醉并置入硬膜外导管。随后给予试验剂量2%利多卡因3ml加肾上腺素，观察5min，产妇有无口周麻木、耳鸣或心率突然增加等症状，以排除全脊麻后，将2%利多卡因17mL加1:20000肾上腺素和1mL芬太尼（50μg/mL）经硬膜外导管注入硬膜外腔，分3次递增给药，每次6 mL，间隔1分钟。当感觉阻滞平面达到T5时开始手术。在整个硬膜外给药过程中，与产妇保持密切沟通，及时发现任何不良事件的迹象。如果在硬膜外给药20分钟后感觉阻滞水平不足，可在硬膜外补充3ml 2%利多卡因，最多可三次。如果失败，受试者将被排除在研究之外。如果产妇术中疼痛或手术超过预期持续时间，则由主麻硬膜外酌情注射2%利多卡因或0.5%罗哌卡因。使用去氧肾上腺素来管理产妇低血压，维持收缩压(SBP)高于基线80%。

ONSD评估

在硬膜外麻醉前测量基线ONSD(时间点T1)。在本研究之前，每位研究者进行了>30次超声ONSD测量培训且不知道产妇的疾病状况。在乳头状节段下方3mm的横切面测量ONSD(图1)，随后在硬膜外给药结束后3分钟(T2时间点)、10分钟(T3时间点)、20分钟(T4时间点)连续测量ONSD;分娩后10分钟(时间点T5);手术结束时(时间点T6)。

主要和次要结果

主要结局是两组产妇的ONSD从基线(时间点T1)到硬膜外注射后3分钟(时间点T2)的变化:住院期间评估蛋白尿、少尿、胃胀痛、头痛、视觉障碍、子痫(癫痫发作)和颅内出血。根据尿试纸试验和尿总蛋白测定诊断产妇蛋白尿，少尿定义为尿量<400mL/D。在完成硬膜外注射后的基线、3分钟、10分钟和20分钟、分娩后和手术结束时（T1-T6）测量ONSD，每只眼睛进行两次ONSD测量。此外，四次双侧测量的平均值被纳入统计分析。增加的ONSD被定义为双侧平均ONSD >5.8 mm，这是ICP>20 mm的指标。记录硬膜外麻醉后3、10和20min的感觉阻滞水平;记录手术期间达到的最高感觉阻滞水平，术中硬膜外药物和输液量。记录新生儿包括1和5分钟Apgar评分，以及脐动脉血的血气分析结果(pH、PO2、PCO2和碱过量)。本研究评估了低血压发生率和持续时间，定义为收缩压小于90mmHg，以及手术期间去氧肾上腺素的总消耗量。

统计方法

采用SAS V.9.4和R统计软件(V.4.3.1)进行数据分析。p<0.05被认定为差异有统计学意义。分类变量以n(%)表示，组间比较使用卡方检验或Fisher精确检验。使用S-W检验评估连续变量的正态性，连续变量以均数(SD)或中位数(IQR)表示，正态分布的数据采用两样本独立t检验或U检验。对于非正态分布的数据，组间比较采用U检验，并使用HodgesLehmann估计来计算中位数差异的CI。使用线性混合模型来评估整个人群和每个组的ONSD值随时间的变化。该模型将“时间”作为固定效应，采用非结构化协方差矩阵。采用未调整的线性混合模型作为主要分析，并使用年龄、体重指数、胎龄、多胎妊娠和基线收缩压作为协变量的调整模型进行敏感性分析。此外，对ONSD值的变化进行配对t检验和双样本t检验，以提供更直接的终点比较。使用Bonferroni校正进行多重比较的事后检验。

结果

研究共纳入36名产妇，最终11名血压正常的孕妇和11名子痫前期孕妇纳入了分析，纳入流程图见图2。

表1显示了产妇的人口统计数据和基线实验室等数据，子痫前期组的平均胎龄为35.6w(SD1.4)，正常妊娠组的平均胎龄为38.3w(SD 0.8) (p<0.001;表1)。 

ONSD测量结果

T1（硬膜外麻醉前）时，血压正常产妇组平均ONSD为4.1mm (SD 0.4)，子痫前期产妇组平均ONSD为5.7 mm (SD 0.9) (p=0.001，表2)；T2时（在硬膜外药物注射完成3分钟后），正常血压组和子痫前期组的ONSD分别为4.1 mm (SD 0.4)和5.4 mm (SD 1.2) (p<0.001，表2)。各时间点ONSD的组间平均差异保持一致(表2)。两组T1和T2时间点间均无显著差异(两组经Bonferroni调整后p>0.999;图3)。各组和总体的线性混合模型分析显示，ONSD随时间没有显著变化(未经调整的p值=0.279;血压正常孕妇组调整p值=0.168;未经调整的p值=0.347;子痫前期患者的校正p值=0.925;图3)。使用配对t检验分析显示，各组内每个时间点和基线之间没有显著差异。双样本t检验显示，组间ONSD变化无显著差异。在ONSD测量中没有证据表明观察者之间存在差异。在子痫前期患者中，ONSD与蛋白尿、胃涨痛、头痛、视觉障碍、少尿或子痫等临床症状之间无统计学意义。所有患者均未出现颅内出血，新生儿结局组间无显著差异。

讨论

在这项前瞻性观察研究中，硬膜外腔注射药物对子痫前期组孕妇和血压正常组孕妇的ONSD没有显著影响。子痫前期孕妇组的ONSD明显高于血压正常的孕妇，且两组之间的这种差异在硬膜外麻醉下剖宫产过程中保持一致。大量研究表明，硬膜外大剂量注射可以提高ICP或增加ONSD。这是第一个有关硬膜外麻醉对孕妇ONSD影响的研究，与之前关于非产科人群的报道相反，在硬膜外给药约21mL后，两组产妇ONSD没有显著增加。基线ONSD升高的子痫前期孕妇在硬膜外注射后ONSD没有进一步增加。对非产科患者的研究表明，与基线ICP正常的患者相比，基线ICP升高的患者在硬膜外给药后的短暂性ICP升高更为明显。考虑到ONSD可作为ICP的替代标志物，研究结果的数据表明对有颅内压升高风险的子痫前期患者使用临床标准剂量局麻药进行硬膜外麻醉的安全性，无需担心进一步升高颅内压。有相似的报道称，子痫前期患者的ONSD升高，这表明ONSD可作为孕妇ICP升高的非侵入性诊断标志物。与血压正常的孕妇相比，子痫前期患者的ONSD显著增加，18.2%的子痫前期产妇在基线时ONSD大于5.8 mm，与Dubost等人报道的19%非常接近。在剖宫产过程中，子痫前期和血压正常的孕妇之间的ONSD的平均差异保持一致。因此，本研究结果可以为子痫前期患者和血压正常的孕妇提供参考价值。出于安全考虑，硬膜外给药是分次给药的，这可能影响了实验结果。研究中先给药3ml作为试验剂量，然后每隔1分钟给药3次，每次给药6ml。由于担心全脊麻和麻醉阻滞平面过高，不建议将21ml体积的药一次性注射到硬膜外导管中。研究结果表明，在当前硬膜外注射安全指南的背景下，硬膜外麻醉不会增加ONSD。

ONSD已被研究作为子痫前期疾病严重程度的神经学标志物。由于子痫前期可引起血管源性脑水肿，因此有研究表明母体ONSD的增加与子痫前期严重程度之间存在潜在关系。最近，Brzan Simenc等人报道了子痫前期患者血浆中神经元特异性烯醇化酶水平升高与ONSD升高之间的显著相关性。研究发现ONSD与子痫前期的临床症状没有显著相关性，包括中枢神经系统表现，如头痛、视觉障碍和癫痫发作。尽管蛋白尿和胃胀痛患者的ONSD略大于无这些症状的患者，但差异无统计学意义。

局限性

1.该研究为单中心研究，限制了结果的普遍性；2.眼部超声检查是由两位研究者进行的，观察者之间可能存在可变性，但先前的研究表明观察者之间的差异可能很小(<0.3mm)；3.小样本量限制了建立ONSD与子痫前期严重程度之间关系的能力，需要进一步的大规模研究；4.冠状轴入路可以提供更精确的测量；5.去氧肾上腺素和MgSO₄的使用可能会影响结果，然而，先前的研究发现MgSO₄治疗对子痫前期患者的ONSD没有影响，但该研究的发现在临床背景下仍然具有相关性；6.与血压正常的产妇相比，子痫前期产妇进行剖宫产的胎龄更早，而胎龄对ONSD的影响尚不清楚；7.只测量了ICP的替代标记物（ONSD），而未测量实际的ICP，但这也避免了有创性操作。

结论

研究结果表明，在子痫前期和血压正常的孕妇中，硬膜外给药并未显著增加产妇ONSD。对于基线ICP升高的子痫前期患者，使用临床可接受剂量的局麻药可以安全地进行硬膜外麻醉，而不会进一步提高ICP。此外，基于使用ONSD作为ICP的替代标志物，该研究结果表明硬膜外麻醉不会立即影响择期剖宫产前后的ICP。尽管子痫前期的ONSD基线较高，但硬膜外麻醉并未进一步增加ONSD。硬膜外麻醉可安全地用于有颅内压升高风险的先兆子痫患者，没有发生其他颅内病理的情况。

参考文献

Park SK, Kim H, Kim Y, Jang YE, Kim JT. Effect of epidural anesthesia on the optic nerve sheath diameter in patients with pre-eclampsia: a prospective observational study. Reg Anesth Pain Med. 2024 Jun 30:rapm-2024-105444.

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