皮肤是人体最广泛的器官，拥有多样化和有益的微生物群落，并作为抵御病原体入侵的物理屏障。皮肤主要由四个细菌门(厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和拟杆菌门)定植，而真菌、螨虫和病毒则不那么普遍。与肠道微生物群相似，皮肤微生物群被认为参与先天和适应性免疫的发育和调节以及皮肤平衡的保存。除了促进免疫细胞成熟和分化外，微生物群还直接防止病原微生物作为屏障和进行生态竞争等。当屏障完整性受损或共生病原体平衡被破坏时，皮肤甚至全身疾病可能随之而来。

皮肤癌，包括恶性黑色素瘤(MM)和非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)，是白种人中最常见的恶性肿瘤。NMSC主要由基底细胞癌(BCC)和鳞状细胞癌(SCC)组成，占病例的99% 。几种环境因素有助于皮肤癌的发病机制，包括紫外线辐射(UV)，但许多其他因素仍然未知。鉴于最近对微生物成分及其与人类疾病的关联的关注，关于独特的微生物群如何影响皮肤癌易感性和随后的治疗结果的问题出现了。由于炎症驱动的癌变、持续性炎症和免疫逃逸与微生物生态失调有关，因此预计微生物群与特定恶性肿瘤的发生有关。类似的关联也有文献记载，如幽门螺杆菌与胃癌有关，梭杆菌与结直肠恶性肿瘤有关。然而，皮肤微生物群与皮肤恶性肿瘤之间的联系仍然没有得到充分的了解。

孟德尔随机化(MR)整合了从全基因组关联研究(GWAS)中提取的摘要信息，减少了混杂因素的影响，并经常用于阐明暴露变量与结果之间的潜在联系。2022年，首次发表了GWAS，探讨了德国人群队列中三种不同皮肤微环境对皮肤微生物群的遗传影响。这与现有的对人类肠道微生物群的理解形成对比，在那里，大型GWAS已经检测到相关基因组位点的多样性。肠道微生物群对多种疾病的影响已经通过MR分析进行了全面的探索，但对皮肤微生物群的研究仍然很少。

在本研究中，我们基于FinnGen联盟进行了全面的双样本MR分析，以评估皮肤微生物群与三种类型的皮肤癌(MM、SCC和BCC)之间的双向因果关系。这项研究使我们能够阐明皮肤微生物群在癌症发生中的作用，并为开发新的治疗方法提供视角，如益生元或益生菌干预，以及微生物群移植。

方法:采用双向双样本孟德尔随机化(MR)来确定皮肤微生物群与皮肤癌之间的因果关系。通过首次全基因组关联研究，共鉴定出294个皮肤微生物分类群，涉及两个德国人群队列的三个皮肤微环境。从FinnGen联盟获得三种皮肤癌(恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌和基底细胞癌)的汇总数据。此外，敏感性分析检验了水平多效性和异质性，基于微环境的荟萃分析证实了结果的可靠性。

研究设计和流程图。(A)皮肤微生物群与皮肤癌的GWAS汇总数据;(二)当前双向孟德尔随机化分析的三个假设;(C)五种MR方法及灵敏度分析;(D)两个德国队列中三个皮肤微环境的六个皮肤部位。皮肤部位包括干燥的微环境[前臂背侧(d)和掌侧(v)]、湿润的微环境[肘前(a)窝]和皮脂腺的微环境[前额和耳后(r)褶皱]。将队列名称缩短为PopGen (P)和KORA FF4 (K);(E)皮肤微生物群与皮肤癌之间的串扰图。MM，恶性黑色素瘤;SCC，鳞状细胞癌

热图显示皮肤微生物群和皮肤癌之间的双向因果关系。MM，恶性黑色素瘤;SCC，鳞状细胞癌;

提出皮肤微生物群与皮肤癌之间因果关系的MR结果

基于微环境的皮肤微生物群与皮肤癌双向因果关系的meta分析

结果:我们确定了皮肤微生物群和皮肤癌之间的65个名义因果关系和5个强因果关系。其中芽胞杆菌类与恶性黑色素瘤呈双向正相关。Betaproteobacteria类和Gammaproteobacteria类分别与恶性黑色素瘤和基底细胞癌的风险升高有因果关系。在反向MR分析中，恶性黑色素瘤与较低丰度的拟杆菌门相关。在工具变量中没有明显的异质性或水平多效性的证据。

结论:我们的MR分析表明，皮肤微生物群与皮肤癌之间存在双向因果关系，并有可能为微生物群促进致癌的机制提供新的视角。

原始出处： 

Yuhang, Zhu;  Wanguo, Liu;  Mei, Wang; Causal roles of skin microbiota in skin cancers suggested by genetic study.Front Microbiol 2024;15(0):1426807

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