微卫星稳定型(MSS)结直肠癌(CRCs)通常对抗程序性死亡-1 (PD-1)治疗具有耐药性。

2024年9月19日，香港中文大学于君团队在Cancer Cell在线发表题为“Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer”的研究论文，该研究表明具核梭杆菌可以促进微卫星稳定型结直肠癌抗PD-1治疗。

该研究发现一种CRC病原体，具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum，Fn)，矛盾地使MSS CRC对抗PD-1敏感。与Fn含量低的MSS结直肠癌患者的粪便微生物群移植(FMT)相比，来自Fn含量高的MSS结直肠癌患者的粪便微生物群移植(FMT)给携带MSS结直肠癌的无菌小鼠提供了抗PD-1的敏感性。在携带MSS结直肠癌的小鼠同种异体移植物和CD34+人源化小鼠中，单Fn给药也增强了抗PD-1的功效。在机制上，肿瘤内Fn产生丰富的丁酸，抑制CD8+ T细胞中的组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 3/8，诱导Tbx21启动子H3K27乙酰化和表达。TBX21通过转录抑制PD-1，缓解CD8+ T细胞衰竭，促进效应细胞功能。敲除Fn中产生丁酸的基因可消除其抗PD-1增强作用，从而支持这一观点。在MSS CRC患者中，高肿瘤内Fn预示着对抗PD-1治疗的有利反应，表明Fn是MSS CRC免疫治疗反应的潜在生物标志物。

免疫检查点阻断(ICB)疗法已成为最有前途的癌症治疗策略之一Pembrolizumab靶向程序性死亡-1 (PD-1)，已被批准作为微卫星不稳定性(MSI)结直肠癌(CRC)亚组患者的一线治疗药物。然而，85%的CRC患者是微卫星稳定型(MSS)，由于反应性不一致，不适合接受ICB治疗。对可能对ICB治疗有反应的MSS结直肠癌患者进行分层仍然具有挑战性，并且迫切需要提高其疗效。

肠道菌群对宿主的免疫系统有深远的影响因此，肠道微生物群组成在不同类型癌症的ICB治疗反应中起着至关重要的作用，以及ICB治疗相关的副作用，这并不奇怪肠道菌群的操作，如来自应答患者的粪便菌群移植(FMT)，已被证明可以逆转黑素瘤中ICB治疗的耐药性。然而，驱动ICB反应的肠道微生物仍然知之甚少。Fn是一种革兰氏阴性厌氧菌，被认为是CRC的致病病原体。Fn在CRC中富集，其丰度与肿瘤进展呈正相关。值得注意的是，一项涉及1041例CRC患者的研究表明，Fn丰度与MSI CRC的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)呈负相关，而与MSS CRC的TILs呈正相关，表明Fn对CRC肿瘤免疫微环境（TIME）产生不同的影响。到目前为止，Fn是否以及如何在MSS CRC的背景下调节ICB治疗反应在很大程度上尚未被探索。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

在这里，作者破译了Fn在MSS CRC中调节抗PD-1单克隆抗体(mAb)免疫治疗反应的潜在功能及其潜在的分子机制。在MSS CRC患者中Fn丰度与PD-1表达呈负相关。在MSS CRC人源化小鼠模型中，Fn通过抑制CD8+ T细胞在时间上的衰竭来提高抗PD-1治疗效果。在无菌的人源化小鼠中，Fn单定殖重现了这种效果。

在机制上，Fn衍生的代谢物丁酸作为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，在Tbx21启动子处增加H3K27ac，从而激活Tbx21信号传导，抑制PD-1表达和CD8+ TIL衰竭。而丁酸盐生物合成中Fn缺失的突变体对CD8+ TILs和抗PD-1的效果没有产生类似的影响。因此，该研究结果确定了Fn在MSS结直肠癌对抗PD-1治疗的敏感性中的作用，以及预测结直肠癌抗PD-1疗效的生物标志物。

参考消息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00318-0

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