AL型淀粉样变性

轻链(AL)型淀粉样变性可累及多个器官，其中肾脏受累的发生率为50%-70%，肾脏受累的主要临床表现为蛋白尿（通常在肾病范围内）和肾衰竭，30%-40%的患者在整个病程中可发展为终末期肾病。肾脏AL型淀粉样变性存在进展为肾脏替代治疗 (KRT) 和死亡的风险。

十年前发表的肾脏反应标准根据24小时尿蛋白水平将治疗后反应分为肾脏完全缓解、非常好的部分缓解、部分缓解和无缓解，抗克隆治疗后蛋白尿的减少幅度与结局改善相关。为了验证分级肾脏反应标准与KRT和总生存期 (OS) 的相关性，学者开展了一项回顾性、多中心队列研究，近日发表于《JAMA Oncology》，通讯作者为梅奥诊所Eli Muchtar教授。

研究方法

该研究纳入可以评价肾脏反应（24小时蛋白尿>0.5g）的肾脏AL型淀粉样变性患者，并且在诊断后12个月内至少实现血液学部分缓解。在关键时间点（6、12和24个月）评估肾脏反应和最佳肾脏反应。主要终点为进展到KRT的累积发生率和OS。

基于治疗前24小时尿蛋白水平的降低情况，分为4个肾脏反应类别：肾脏完全缓解（kidCR，24小时尿蛋白≤200mg）、非常好的部分缓解（kidVGPR，24小时尿蛋白降低>60%）、部分缓解（kidPR，降低31%-60%）和无缓解（kidNR，降低≤30%）。

研究结果

研究纳入732例患者（335例女性 [45.8%]），中位年龄为63岁。中位随访时间为69个月。中位基线24小时蛋白尿和估计的肾小球滤过率分别为5.3g/24小时和72mL/min/1.73 m²。24小时蛋白尿随时间而降低，6个月、12个月和24个月分别降低34%、50%和71%，相应的缓解深度也逐渐加深，最佳缓解情况下kidCR、kidVGPR、kidPR和kidNR分别为26.1%、31.7%、14.5%和27.7%。至最佳肾脏缓解的中位时间为16.0个月，kidCR（22.1个月）长于kidVGPR（16.2个月）或kidPR（10.3个月）。

在竞争风险分析中，进展为 KRT 的5年累积发生率随着肾脏反应的加深而降低，例如治疗开始后6个月的关键时间点（kidNR、kidPR、kidVGPR和 kidCR 患者分别为11%、12%、2.1%和0%；P=0.002），且在12个月和24个月的关键时间点以及最佳肾脏反应时维持该趋势。6个月和12个月时kidCR患者均未进展为KRT。

与 kidPR/kidNR 相比，24个月关键时间点时达到 kidCR/kidVGPR的患者的 OS 显著更好（kidNR、kidPR、kidVGPR和 kidCR 患者的5年OS分别为75.2%、79.7%、91.4%、91.6% ；P<0.001），且进展为 KRT 的的风险更低（5年KRT率分别为11%、9.9%、2.0%和0%；P<0.001）。根据6个月时缓解情况分层的OS无差异，从12个月关键时间点开始kidNR与其他患者有差异（kidNR、kidPR、kidVGPR和 kidCR 患者的5年OS分别为72.3%、84.7%、86.2%、85.6% ；P<0.001）。此外，根据最佳缓解时的反应，OS（kidNR、kidPR、kidVGPR和 kidCR 患者的5年OS分别为54%、66%、85%、90% ；P<0.001）和KRT（5年KRT分别为33%、18%、3.1%、0%；P<0.001）风险也有显著差异。

肾脏进展定义为估计的肾小球滤过率降低≥25%，与进展至 KRT 和 OS 的累积发生率相关：肾脏进展相对于肾脏未进展，5年KRT分别为42% vs 7.6%（P<0.001），5年OS分别为65% vs 80%（P<0.001）。

总结

该队列研究的结果表明，分级的肾脏反应标准可为治疗肾脏 AL 型淀粉样变性患者提供具有临床意义和预后意义的信息，24小时蛋白尿水平降低的深度可告知KRT风险和生存期，更好地评估治疗有效性，并证明与 kidPR/kidNR 相比，能够达到 kidCR/kidVGPR 的患者具有 OS 优势。在固定点应用这些标准可提供基于肾脏反应时间的目标，以最大化结局。

肾脏 AL 型淀粉样变性的治疗目标应该是治疗开始后6个月实现kidPR，12个月和24个月实现kidVGPR，以最终改善肾脏和患者生存率；未能达到这些终点应提示考虑替代治疗。随着 AL 型淀粉样变性管理的改善，还可能会出现实现这些器官缓解目标的早期标志物。

参考文献

Muchtar E, et al. Graded Organ Response and Progression Criteria for Kidney Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis.JAMA Oncol . 2024 Aug 1:e242629. doi: 10.1001/jamaoncol.2024.2629.

Tags： 【JAMA Oncol】肾脏AL型淀粉样变性治疗后的24小时尿蛋白可预测生存期和进展风险