精神分裂症被认为是一种具有复杂多基因结构的疾病，遗传变异对其贡献较大，同时也受到环境因素的显著影响。DNA甲基化作为表观遗传机制之一，调节基因表达，是遗传与环境风险之间的桥梁。精神分裂症的DNA甲基化研究已经发现多个与该病相关的基因位点，但这些研究主要关注的是甲基化均值的变化，关于甲基化变异在精神分裂症异质性中的作用尚不明确。因此，本研究的目标是通过大规模Meta分析，确定精神分裂症中甲基化变异的特定位点，并揭示这些位点如何影响个体的表型差异。

研究收集了来自三个大型精神分裂症病例对照队列的血液DNA甲基化数据，分别是伦敦大学学院（UCL）、都柏林精神分裂症基因组学联盟（DUB）和伦敦国王学院（IoPPN）队列。总共有1036名精神分裂症患者和954名非精神科对照参与了本次研究。DNA甲基化数据通过Illumina Infinium HumanMethylation450 BeadChip进行测量，并通过一系列质量控制步骤处理后，使用Levene's Test等统计方法评估甲基化变异位置。为了增加统计能力，研究还对首次发病的精神病患者（FEP）进行了额外的分析，比较了这些患者与非精神病对照的DNA甲基化变异。

图1： 精神分裂症与首次发病精神病患者的DNA甲基化变异模式分析工作流程图

在精神分裂症中，有213个VMPs与疾病显著相关，其中17个位点达到全基因组显著性水平。与甲基化均值的变化不同，大多数VMPs表现出较高的变异，这些变异位点与先前研究中与神经功能相关的基因有重叠，如SLC6A12、GABB1R和CACNA1C。此外，研究还发现，精神分裂症患者的甲基化变异与其年龄、认知缺陷和症状严重程度等临床特征显著相关。例如，在首次发病精神病患者中，发现了与STK19基因相关的显著VMP，该基因与精神分裂症风险相关。进一步的分析还表明，精神分裂症患者的甲基化变异不仅在血液中可检测到，还可以在脑部特定区域如小脑、海马、前额叶皮质和纹状体中发现相应的变化。

图2： 与精神分裂症相关的甲基化变异分布图

本研究通过Meta分析揭示了精神分裂症与DNA甲基化变异的广泛关联，特别是在神经功能相关的基因中。研究结果表明，甲基化变异可能是导致精神分裂症个体间表型差异的重要因素，这为未来通过甲基化标记进行个体化干预和治疗提供了理论基础。此外，研究还发现血液中的VMPs可能可以作为脑部病变的替代生物标志物，这为非侵入性诊断和监测精神分裂症进展提供了新的可能性。然而，研究也指出，需要进一步的大样本验证来确认这些发现，尤其是在脑组织中的甲基化变异模式。此外，甲基化变异的功能意义尚需进一步探讨，未来的研究可以关注这些变异对基因表达和神经功能的具体影响。

文献出处：

Kiltschewskij DJ, Reay WR, Cairns MJ. Schizophrenia is associated with altered DNA methylation variance. Molecular Psychiatry. 2024. https://doi.org/10.1038/s41380-024-02749-5

Tags： Molecular Psychiatry：精神分裂症与DNA甲基化变异的关联