孕期叶酸补充显著降低了神经管畸形和先天性心脏病等出生缺陷的发生风险，然而，由于从不同食物及膳食补充剂中摄入大量叶酸，部分孕妇经常暴露于超过国际孕期推荐每日叶酸摄入量0.4mg，甚至达到了4mg/day的超高摄入量，一些国家也建议使用高剂量叶酸来降低早产、语言迟缓、大脑发育和其他缺陷的风险。孕期高叶酸摄入对子代健康是否存在不良影响受到越来越多的关注。

已有研究发现，结直肠癌患者的高叶酸水平可能和肿瘤发生有关，高叶酸浓度与肿瘤抑制基因p16、DNA修复基因MLH1和MGMT的高甲基化成正相关。也有研究表明，孕期过度补充叶酸可能通过降低葡萄糖耐量、升高基础胰岛素水平以及导致内脏脂肪细胞功能障碍和诱导甘油三酯代谢相关基因表达影响后代基础代谢水平。还有研究发现，孕期高叶酸水平和出生后儿童视网膜母细胞瘤、自闭症等神经系统疾病、过敏或哮喘等呼吸系统疾病发生风险升高有关。这说明孕期大量补充叶酸在胚胎器官发育中可能起着双刃剑作用。

2024年9月10日，上海交通大学医学院附属新华医院赵健元教授团队与复旦大学附属儿科医院桂永浩教授团队合作，在国际心血管权威期刊Cardiovascular Research发表了题为“Maternal folic acid over-supplementation impairs cardiac function in mice offspring by inhibiting SOD1 expression”的研究论文。该研究利用生化和分子生物学等手段深入研究孕期高叶酸通过相关基因甲基化调控心肌组织相关基因表达影响子代心脏功能的表型和机制，为临床上孕期叶酸适量补充提供重要的理论依据。

作者先将8周龄的C57BL/6J孕鼠随机分为对照组和孕早期过度叶酸补充组(图1)。采用超声心动图评估后代心脏功能；通过组织学分析评估左心室心肌的纤维化情况；分别采用液相色谱-串联质谱法、蛋白质印迹法、实时定量PCR法和亚硫酸氢盐测序法进行蛋白质组学、蛋白质、RNA和DNA甲基化分析。作者发现，母体孕早期叶酸过度补充会损害后代心脏功能，降低后代左心室射血分数。生化指标和组织染色进一步证实了母体叶酸过度补充对后代心脏组织的不良影响。结合蛋白质组学、RNA检测和DNA甲基化分析，作者发现心功能相关关键基因在转录水平上受到抑制是由于DNA甲基化增加。其中，超氧化物歧化酶1 (SOD1)下调会导致小鼠心脏活性氧(ROS)水平升高。使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)抑制ROS的产生可挽救孕期叶酸过度补充导致的子代心脏功能损害。

图1. 实验流程图。从妊娠期0.5天到8.5天用含不同浓度叶酸(FA)饲料喂养，在不同时间点检测相应指标

综上，强制补充叶酸总体上改善了妊娠结局，但没有上限剂量存在过度补充的风险。考虑到叶酸在细胞中的功能，这项针对小鼠的动物研究表明，叶酸过度补充对心脏发育有害，即通过调控表观遗传来影响心脏相关基因的表达(图2)。本研究为孕期过量叶酸暴露与后代心功能不良结局发生提供了相关证据，并为母体叶酸状态与后代健康之间的关联机制找到了新的线索，为临床上孕期叶酸适量补充及优生优育提供了重要的理论依据。

图2. Graphical Abstract

上海交通大学医学院附属新华医院的蔡科医师、复旦大学附属儿科医院的王凤副主任医师和研究生石海群为本文共同第一作者，上海交通大学医学院附属新华医院的赵健元教授、石彦助理研究员和儿科医院桂永浩教授为共同通讯作者。

原文链接：

https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-article/doi/10.1093/cvr/cvae203/7754343?searchresult=1

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