近年来，GLP-1R/GIPR（胰高血糖素样肽1受体/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）双重激动剂类疗法，如替尔泊肽（tirzepatide），已展现出强大降糖减重效果，并获批治疗糖尿病以及肥胖或超重患者。

GLP-1和GIP都是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素，GLP-1可以促进饱腹感和减少食物摄入，GIP可促进胰岛素分泌以响应营养摄入，从而对机体能量代谢发挥调节作用。但GLP-1通路和GIP通路对疗效的相对影响仍有待进一步阐明。

2024年欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）上一项最新科学进展（Late Breaking Abstracts）口头报告为此带来洞见。这项随机对照试验结果表明，GLP-1RA对胰岛素分泌的影响更大，GIPRA则主要改善胰岛素敏感性，两者具有协同作用。这也解释了为何双重受体激动剂替尔泊肽在血糖控制和减重的效果上优于GLP-1RA。

截图来源：EASD 2024

这是一项为期12周的1b期随机对照试验，共纳入71例2型糖尿病患者，分别接受一款长效GIPRA疗法LY3532226（20 mg/周，15例）、GLP-1RA度拉糖肽（1.5 mg/周，29例）或上述两款疗法联合治疗（27例）。在研究基线和治疗12周时评估体重、血糖控制效果，以及胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能。

结果显示，两种单药治疗均可带来适度的体重减轻和血糖水平改善，而联合治疗效果更明显：

• LY3532226、度拉糖肽、联合治疗组患者在治疗12周时体重相较于基线分别平均减轻3.8%、3.2%和6.2%；

• 3组患者基线平均糖化血红蛋白（HbA_1c）均处于7.5%~7.5%，治疗12周时HbA_1c相较于基线分别平均降低0.7%、1.1%、1.3%。

葡萄糖钳夹技术评估测量显示，两种单药的机制各有千秋，联合治疗时，两种药物对胰岛素敏感性和分泌的影响是相互叠加的。

• LY3532226对胰岛素敏感性的提高更明显（高胰岛素-正常血糖钳夹测量中，外源性葡萄糖输注率M值变化更大），比度拉糖肽单药治疗强效3倍。LY3532226、度拉糖肽、联合治疗组患者M值相较于基线的改善幅度分别为33.1%、10.4%、38.3%。

• 度拉糖肽对胰岛β细胞功能的改善更明显（高葡萄糖钳夹测量中，2小时胰岛素分泌率变化幅度更大），是LY3532226单药近5倍。LY3532226、度拉糖肽、联合治疗组患者对应指标改善幅度分别为32.2%、163.6%、192.9%。

• 综合反映胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能指标——钳夹倾向指数（cDI）的变化也印证了上述发现。

总体而言，这项研究从临床疗效数据和生物标志物测量结果上解释了GLP-1R/GIPR双重激动剂的强效临床表现。

参考资料

[1] A long-acting glucose dependent insulinotropic polypeptide receptor agonist improves insulin sensitivity and beta cell function in subjects with type 2 diabetes. Retrieved September 10, 2024 from https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20620?view=appendToCards&initialSearchId=2&searchId=9635

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