代谢性功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢性功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一类与肥胖、胰岛素抵抗及其他代谢紊乱相关的肝脏疾病。这类疾病患者中有较高的比例会出现2型糖尿病（T2D）以及空腹血糖受损的情况。这些代谢性问题不仅影响肝脏本身，还会对全身代谢平衡产生广泛影响。

鉴于肝脏在内源性葡萄糖生成（EGP）中起着关键作用，在2024年第60届欧洲糖尿病研究协会年度会议（EASD）上，研究人员发表了一项题为”Hepatic glucose production is increased in MASH with significant fibrosis even in absence of diabetes“研究，旨在深入探索了从单纯性脂肪肝（SL）到伴有晚期纤维化的MASH的过程中，肝糖生成是否会增加，并阐明这种变化与脂肪组织脂解之间的关系。

本研究队列包含来自EPoS队列的260名接受肝活检的参与者（92/168 女/男；153/109 无T2D/T2D；58/202 SL/MASH），所有参与者的肝活检进行了转录组学分析（EPoS-RNA），另有68名参与者（EPoS-flux）通过稳定同位素（6,6-2H2-葡萄糖和U-2H5-甘油输注）测量了空腹EGP和脂肪组织脂解。利用基因组尺度代谢建模（GSMM）分析转录组数据估计肝内葡萄糖代谢通量，并将结果与示踪剂测量结果进行验证。

结果显示，示踪剂测量的EGP和肝胰岛素抵抗随着组织学严重程度而增加（主要是纤维化和炎症，Kruskal-Wallis检验p<0.05），并与胰岛素抵抗和示踪剂测量的脂肪组织脂解通量相关（Pearson检验p<0.0001），即使在没有T2D的情况下也是如此。GSMM分析表明，高的EGP是由糖异生和补料作用增强引起的，并且与过多底物摄取相关，而非糖异生基因表达的变化所致。然而，随着肝纤维化恶化和T2D的存在，涉及胰岛素信号传导的基因（IRS1、IRS2和AKT2）的肝内表达减少（Kruskal-Wallis检验p<0.05）。

总之，在MASLD中，不仅脂质代谢受到损害，葡萄糖代谢同样受到影响。这种代谢紊乱表现为EGP的增加，其主要原因包括两方面：一是外周组织释放的糖异生底物增多，二是胰岛素信号传导途径受损。EGP的增加并非主要与肝脏脂肪变性相关，而是与肝纤维化和炎症的程度呈正相关。这些发现为我们提供了重要线索，帮助我们更好地理解为何MASH患者更容易出现高血糖和T2D的风险增加。通过揭示EGP失调背后的机制，研究不仅加深了对MASLD及其并发症病理生理学的认识，也对未来的治疗策略指明了方向。特别是针对胰岛素信号传导的干预措施和减少外周组织糖异生底物释放的方法，可能成为预防和治疗MASH患者高血糖和T2D的有效手段。

参考资料

S. Sabatini, P. Sen, F. Carli.et al.Hepatic glucose production is increased in MASH with significant fibrosis even in absence of diabetes.https://upload.easd.org/download/EASD2024/EASD2024_AbstractVolume.pdf

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