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类风湿性关节炎(RA)是一种由免疫系统攻击关节引发的自身免疫性疾病,其特征是滑膜炎症和成纤维样滑膜细胞(FLSs)异常增生。RA的发病机制复杂,目前已有多种抑制免疫系统的药物,但仍有部分患者对现有疗法反应不佳。此外,FLSs在RA进展中的作用日益受到关注,特别是其肿瘤样转化特性。尽管有研究提出通过靶向FLSs来治疗RA,但由于FLSs表面特异性分子标志的缺乏,目前尚无专门针对FLSs的有效治疗方案。本研究旨在通过一种新型适配体筛选技术(CSCT-SELEX),筛选出能够选择性靶向和杀伤RA患者FLSs的适配体,并揭示其分子靶标及作用机制。
本研究采用细胞特异性和细胞毒性系统进化适配体筛选技术(CSCT-SELEX),在无需先前了解FLSs表面分子特征的情况下,筛选出针对RA-FLSs的适配体。首先,研究使用类风湿患者FLSs作为靶细胞,通过CS-SELEX模块进行正向选择,筛选能够特异性识别RA-FLSs的适配体,同时使用THP-1单核细胞和hFOB 1.19骨母细胞进行负向选择,以排除非特异性结合。然后,通过CT-SELEX模块进一步筛选具有细胞毒性的适配体。经过多轮筛选后,适配体SAPT8被选中用于后续研究。我们通过拉下实验和RNA测序分析确定其分子靶标,并在小鼠类风湿性关节炎模型中验证SAPT8的治疗效果。
本研究通过CSCT-SELEX技术,筛选出适配体SAPT8,能够选择性识别并杀伤RA-FLSs。此外,实验显示SAPT8的分子靶标为核仁素(NCL),后者在RA-FLSs表面高表达,且与RA-FLSs的肿瘤样转化密切相关。机制上,SAPT8与表面NCL结合后被内吞至细胞内,并通过溶酶体途径降解NCL,进一步上调促凋亡的p53蛋白,抑制抗凋亡的Bcl-2蛋白,从而诱导RA-FLSs凋亡。同时,在小鼠关节炎模型中,SAPT8能够有效积聚在炎症部位的FLSs中,并显著减轻小鼠关节炎症状。在单独给药或与抗肿瘤坏死因子(TNF)药物联合使用时,SAPT8均表现出优异的治疗效果。
SAPT 4和SAPT 8对类风湿关节炎患者来源的成纤维细胞样滑膜细胞(RA-FLS)的体外作用
这项研究通过一种新型适配体筛选技术(CSCT-SELEX)筛选出能够特异性识别并杀死类成纤维细胞滑膜细胞(RA-FLSs)的适配体——SAPT8,它能够选择性地结合并杀死RA-FLSs。研究还发现,SAPT8的靶标是核仁素(NCL),这是一种在RA-FLSs表面过表达的蛋白质,参与了这些细胞的病理性转变。SAPT8通过与细胞表面的核仁素结合,并将其引导至溶酶体降解,从而激活促凋亡蛋白p53,抑制抗凋亡蛋白Bcl-2,最终导致RA-FLSs的凋亡。
原始出处:
Generation of cytotoxic aptamers specifically targeting fibroblast-like synoviocytes by CSCT-SELEX for treatment of rheumatoid arthritis- 搜索
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