慢性乙型肝炎（CHB）的最佳治疗终点是血清学乙肝表面抗原（HBsAg）清除。与那些仍保持HBsAg阳性的CHB患者相比，HBsAg的血清学清除与良好的长期预后相关，可降低肝细胞癌（HCC）、肝移植（LT）和肝病相关死亡的风险。然而，越来越多的证据表明，即使是获得了HBsAg血清学清除的慢性HBV感染者，也有发生HCC的风险，其HCC的年发病率在0.3%-1.5%之间。近日，北京大学医学部庄辉院士分享了《慢性乙肝患者HBsAg清除后HCC监测》的精彩报告。肝胆相照平台特将精华部分整理成文，以飨读者。

既往感染HBV者中，随时间延长，HBsAg自发清除的患者增多；扩大治疗可使更多CHB获得HBsAg清除；由于现有抗病毒药物治疗策略的优化，如对核苷（酸）类似物经治的CHB优势人群联合Peg-IFN治疗，可提高功能性治愈率；随着功能性治愈的新药上市，HBsAg清除患者还会增加^[1,2]。但这部分HBsAg清除的慢性HBV感染者仍有发生HCC风险。目前各国指南对CHB患者HBsAg清除后HCC监测均无任何建议。

HBsAg清除后HCC累计发病率下降，但仍有发生HCC风险

如表1所示，多项系统综述或荟萃分析表明，慢性HBV感染者经抗病毒治疗或自发清除HBsAg（伴或不伴抗-HBs阳转）后，仍可发生HCC^[3-5]。

中国香港一项研究^[6]随访了20263例ETV或TDF治疗的CHB患者4.8年，HBsAg清除者累计HCC发生率为0.5%，显著低于HBsAg阳性但完全病毒学应答的CHB患者（3.5%）。由于各家报道的研究对象不同、随访期限不一，报告的HCC发病率差异较大，HBsAg清除的CHB患者的HCC年发病率为0.38%~1.5%（表2）。

表1  HBsAg清除后HCC发生率

表2  CHB患者HBsAg清除后仍可发生HCC，年发病率为0.38%~1.5%

HBsAg清除时，有肝硬化患者的HCC年发病率显著高于无肝硬化患者（1.5%：0.2%）。有研究显示^[7]，对HBsAg清除的CHB患者进行HCC监测，可提高患者的生存率，且HCC监测符合成本效益（图1）。

图1. HCC监测组与不监测组CHB患者的生存率比较

影响HBsAg清除者发生HCC的主要危险因素

一项荟萃分析^[8]纳入了28项研究，共计34952例HBsAg血清学清除的CHB患者，研究显示，CHB患者HBsAg血清学清除后发生HCC的主要危险因素为肝硬化、HBsAg清除时年龄＞45岁或50岁、HCC家族史、男性。

韩国一项研究^[9]对831例HBsAg清除的CHB患者随访15年，并对其发生HCC危险因素进行多因素分析，研究显示：中度以上饮酒、肝硬化、HCC家族史、HBsAg清除时年龄较大等因素可增加HCC发生的风险。

1. 饮酒

我国人群饮酒情况如表3所示。中度以上饮酒的CHB患者于HBsAg清除后，其HCC累计发生率显著高于不饮酒至中度饮酒者^[10]（图2）。

表3. 以人群为基础的调查：我国人群饮酒情况

图2. 中度以上饮酒增加CHB患者于HBsAg清除后发生HCC的风险

2. 肝硬化

一项系统综述^[4]纳入了28篇研究，包括105411例CHB患者，研究显示，HBsAg清除时，有肝硬化的CHB患者发生HCC的相对危险性（RR）较无肝硬化患者高6.43倍。Kim等^[11]回顾性调查了829例HBsAg清除患者，随访3464人年，用Kaplan-Meier法估计，HBsAg清除时，有肝硬化患者的HCC累计发生率较无肝硬化患者显著升高（图3）。

图3. HBsAg清除时有肝硬化患者的HCC累计发生率高

3. HCC家族史

有研究显示^[10]，有HCC家族史的CHB患者于HBsAg清除后，其HCC累计发生率显著高于无家族史患者（图4）。

图4. 有HCC家族史CHB患者于HBsAg清除后HCC累计发生率高于无家族史者

4. 性别

Kuang等^[4]将28项研究纳入荟萃分析，8904例HBsAg血清学清除的CHB患者，中位随访时间19.6~336个月，结果显示，男性患者发生HCC的RR较女性患者高2.72倍。Yip等^[6]的研究也发现，男性CHB患者于HBsAg清除后，其HCC发生率高于女性（图5）。

图5. 男性CHB患者于HBsAg清除后HCC发生率高于女性患者

5. HBsAg清除时年龄

Kuang等^[4]的荟萃分析显示，HBsAg清除时年龄大于50岁患者发生HCC的RR较小于50岁患者高3.71倍。Yang等^[10]的研究也显示，CHB患者HBsAg清除时年龄越大，累计HCC发生率越高（图6）。

图6. HBsAg清除时年龄越大，累计HCC发生率越高

6. 糖尿病

糖尿病是HBsAg清除后发生HCC独立危险因素，控制血糖可减少HCC风险。有糖尿病患者于HBsAg清除后，其HCC累计发生率高于无糖尿病患者^[6]（图7）。中国台湾一项研究^[12]对2966例有糖尿病CHB与其配对的无糖尿病CHB比较，前者发生HCC、HCC死亡和非HCC死亡的风险高于后者。

图7. 糖尿病是HBsAg清除后HCC发生的危险因素

预测HBsAg清除后发生HCC风险模型

韩国对831例HBsAg清除的CHB患者随访15年，建立了预测HCC风险模型。总体而言，在4644人年（0.86%/年）的随访期间，40例患者（4.8%）在HBsAg清除后发生HCC。

HBsAg清除时的年龄、肝硬化、HCC家族史和中度以上饮酒是HCC的独立预测因素，因此，将这4个独立变量用于建立预测模型，根据每个独立变量对HCC发生的作用进行评分，低风险为0~1分；中风险为2~3分；高风险为4~8分（图8）^[10]。基于年龄、肝硬化、HCC家族史和饮酒的预测模型能对CHB患者于HBsAg清除后发生HCC的风险进行评估，并可为HCC监测和管理决策提供参考。

图8. 韩国研究建立的HBsAg清除后发生HCC风险模型

小结

1. HBsAg清除后，发生HCC的风险显著下降，年发生率为0.38%~1.5%，对此类患者仍需进行HCC监测。

2. HBsAg清除后，发生HCC的主要危险因素为肝硬化、HCC家族史、男性、HBsAg清除时年龄和糖尿病等。

3. 建立新的用于预测CHB患者于HBsAg清除后发生HCC风险模型，有助于对此类患者的HCC监测，可提高HCC早诊断和早治疗，提高存活率，降低死亡率。

【参考文献】

[1] Yeo YH, Ho HJ, Yang HI,  et al. Factors associated with rates of HBsAg seroclearance in adults with chronic HBV infection: A systematic review and Meta-analysis. Gastroenterology, 2019, 156(3):635-646 e639.

[2] Yuen MF, Lim SG, Plesniak R, et al. Efficacy and safety of Bepirovirsen in chronic hepatitis B infection. N Engl J Med, 2022, 387(21):1957-1968.

[3] Anderson RT, Choi HSJ, Lenz O, et al. Association between seroclearance of hepatitis B surface antigen and long-term clinical outcomes of patients with chronic hepatitis B virus infection: Systematic review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021, 19(3):463-472.

[4] Kuang XJ, Jia RR, Huo RR, et al. Systematic review of risk factors of hepatocellular carcinoma after hepatitis B surface antigen seroclearance. J Viral Hepat, 2018, 25(9):1026-1037.

[5] Song A, Wang X, Lu J, et al. Durability of hepatitis B surface antigen seroclearance and subsequent risk for hepatocellular carcinoma: A meta-analysis. J Viral Hepat, 2021, 28(4):601-612.

[6] Yip TC, Wong GL, Chan HL, et al. HBsAg seroclearance further reduces hepatocellular carcinoma risk after complete viral suppression with nucleos(t)ide analogues. J Hepatol, 2019, 70(3):361-370.

[7] Wong GL, Wong VW, Tan GM, et al. Surveillance programme for hepatocellular carcinoma improves the survival of patients with chronic viral hepatitis. Liver Int, 2008, 28(1):79-87.

[8] Liu F, Wang XW, Chen L, et al. Systematic review with meta-analysis: development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients with hepatitis B surface antigen seroclearance. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43(12):1253-1261.

[9] Cheuk-Fung Yip T, Wong WSV, et al. Effects of diabetes and glycemic control on risk of hepatocellular carcinoma after seroclearance of hepatitis B surface antigen. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018, 16(5):765-773 e762.

[10] Yang H, Bae SH, Nam H, et al. A risk prediction model for hepatocellular carcinoma after hepatitis B surface antigen seroclearance.J Hepatol, 2022, 77(3):632-641.

[11] Kim GA, Lee HC, Kim MJ, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma after HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients: a need for surveillance. J Hepatol, 2015, 62(5):1092-1099.

[12] Shyu YC, Huang TS, Chien CH, et al. Diabetes poses a higher risk of hepatocellular carcinoma and mortality in patients with chronic hepatitis B: A population-based cohort study. J Viral Hepat, 2019, 26(6):718-726.

Tags： 庄辉院士权威解读：慢性乙肝患者HBsAg清除后，HCC监测关键要点