研究背景

肺动脉高压（PAH）是一种由肺动脉进行性重塑引起的疾病，其特征是肺动脉压（PAP）升高、右心室后负荷增加，最终导致右心衰竭。由于肺循环具有较大的储备功能，在静息状态下，平均肺动脉压（mPAP）升高到超过正常上限之前，通常大部分肺循环已经受损。因此，肺高压（PH）的出现是PAH发展过程中的一个相对晚期的血流动力学事件。早期诊断和迅速启动PAH治疗可改善长期预后，因此，识别PAH的早期预测指标至关重要。

PAH与多种疾病（如系统性硬化症）和基因突变相关，使得高风险人群的筛查成为可能。骨形态发生蛋白受体2型（BMPR2）基因突变是遗传性PAH最常见的原因。无症状的BMPR2突变携带者每年的PAH发病风险估计为2.3%（男性为0.99%/年，女性为3.5%/年）。现行指南建议每年进行超声心动图检查以筛查PAH。然而，目前尚无公认的筛查策略，因此需要新的筛查工具以在早期阶段识别高风险人群。运动血流动力学评估被推荐用于早期检测PAH，并被认为可以预测高风险人群未来PAH的发展，但最佳参数尚待确定。最近的数据表明，肺血管扩展性系数（α）可能是早期检测PAH的有用参数。

研究问题

本研究的核心问题是，运动血流动力学（包括肺血管扩展性系数（α））在预测BMPR2突变携带者长期随访中PAH发生方面的价值是什么？

研究设计与方法

本研究纳入了52名无症状的BMPR2突变携带者，他们接受了症状限制性运动血流动力学评估，并进行了中位数为10年的随访。研究评估了静息和运动时的血流动力学参数、运动时PH的存在及α对长期随访期间PAH发生的影响。

图1.患者流程图。

研究结果及讨论

在长期随访期间，5名患者发展为PAH。与未发展为PAH的患者相比，发展为PAH的患者的α显著降低（0.8±0.4%/mmHg vs. 1.8±0.8%/mmHg, p=0.008）。

图 2. 长期随访期间肺血管扩张性 α 与 PAH 发生情况的关系。

回归分析中，α是唯一预测长期随访期间PAH发生的血流动力学参数。在受试者工作特征分析中，α≤1.5%/mmHg以75%的特异性和100%的敏感性预测了PAH的发生。

肺循环通常是薄壁且可扩展的。在运动过程中，肺血管的扩展和招募导致血管总截面积增加，从而降低肺血管阻力（PVR）。因此，健康个体的压力-流量关系可以显示出轻微的曲线性，代表了心输出量（CO）增加时PVR的逐渐减少。通过引入肺血管扩展性系数（α，即直径每增加1 mmHg扩张压力的百分比变化）来描述这种行为。在这个模型中，可以使用在一系列CO范围内测量的mPAP和平均肺动脉楔压（mPAWP）值来估算α。健康的肺血管直径每增加1 mmHg跨壁压力增加2%，而在肺血管病（PVD）患者中，α降至0.25%/mmHg。此外，肺血管重塑可能与α的早期变化有关，这表明α可以作为轻度PVD的敏感标志物，在静息mPAP明显升高之前。

图 3. 无症状 BMPR2 突变携带者的肺血管扩张性根据肺动脉高压的存在而变化。

图 4.长期随访中肺动脉高压的预测。

在这项研究中，我们评估了静息和运动血流动力学在长期随访期间预测无症状BMPR2突变携带者发生PAH的价值。为此，我们利用了DELPHI-2研究中患者的血流动力学数据。DELPHI-2是一项纵向研究，旨在评估BMPR2突变携带者发生PAH的风险，确定PAH发展的预测因素，并在早期阶段检测PAH。我们假设，在长期随访中发展为显性PAH的无症状BMPR2突变携带者可能在基线时表现出α的早期下降。

研究结论

α在BMPR2突变携带者中可能作为早期PAH检测的有用参数。虽然事件发生率较低，但这些结果表明，α的变化可以在PAH发展的早期阶段提供重要的预测信息。因此，有必要进行进一步的验证研究，以确认这些发现并优化PAH的早期筛查策略。

参考文献：

Gerges C, Beurnier A, Jai S X, Hervé P, Lau EMT, Girerd B, Günther S, Bouchachi A, Jevnikar M, Boucly A, Bogaard HJ, Simonneau G, Sitbon O, Savale L, Chemla D, Humbert M, Montani D. Exercise hemodynamics predict pulmonary arterial hypertension in BMPR2 mutation carriers. Chest. 2024 Jul 24:S0012-3692(24)04839-6. doi: 10.1016/j.chest.2024.06.3808. Epub ahead of print. PMID: 39059577.

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