编者按

在慢性乙型肝炎的自然病程中，每年约有2 - 10%的患者进展为肝硬化，而在肝硬化患者中肝癌的年发病率高达3% - 6%。因此对于HBV相关肝硬化患者的肝癌风险分层和临床管理仍需进一步加强。

近期，首都医科大学附属北京佑安医院李康教授和张永宏教授团队发表了关于HBV相关肝硬化患者肝癌发生风险的相关研究，结果表明HBV相关肝硬化患者的5年肝癌累积发生率高达22.9%，接受抗病毒治疗可显著降低肝癌发生风险。同时，研究还为HBV相关肝硬化患者开发了一个预测肝癌发生风险的列线图。

研究方法

共纳入2011年1月1日至2014年12月31日在首都医科大学附属北京佑安医院就诊的1401例HBV相关肝硬化患者。根据肝硬化诊断时间，1401例患者按3：1的比例随机分为训练队列（n = 1017）和验证队列（n = 384）。计算从肝硬化诊断之日到事件发生之日（包括肝癌诊断、HBV肝硬化相关死亡和肝移植[LT]）或2020年1月1日的随访时间，以先发生者为准。

在本研究中，HBV肝硬化相关死亡和肝移植（事件2）会阻碍肝癌（事件1）发生，因此事件1和事件2被视为相互竞争的事件。

患者基线

对患者基线中缺失的数据采用链式方程（MICE）进行多重计算，应用20次计算处理缺失数据。

患者基线数据（截取部分数据）

研究结果

01 HBV相关肝硬化患者的5年肝癌累积发生率达22.9%

中位随访69.9个月（IQR：43.8 - 86.6个月），80例肝硬化患者死亡，58例接受肝移植，因此，138例被设定为竞争风险事件（事件2）。共有442例患者发生肝癌，并被设定为感兴趣的事件（事件1）。

1年、3年、5年和7年的肝癌累积发生率分别为1.6%、13.3%、22.9%和32.2%。在肝癌患者中，60%以上为单个肿瘤或小肿瘤或BCLC A期，约83.2%的患者未发生转移。

1年、3年、5年和7年的死亡和肝移植的累积发生率分别为0.3%、2.6%、5.0%和9.1%。

在整个队列中，肝癌和竞争风险事件的累积发生率

02 接受抗病毒治疗可显著降低HBV相关肝硬化患者的肝癌发生风险

单因素分析显示，年龄、性别、抗病毒治疗、饮酒、乙肝家族史、ALT、HBeAg、HBsAg和甲胎蛋白（AFP）与肝癌发生风险相关。

经过多因素竞争风险回归分析，最终确定了6个独立危险因素，包括年龄、性别、抗病毒治疗史、饮酒史、HBeAg和AFP，并纳入模型。

训练队列的单因素和多因素竞争风险回归分析

基于Fine-Gray检验绘制了6个相关因素的肝癌累积发生率曲线分析。可见男性组、年龄较高（≥ 51岁）组、HBeAg阳性组、未接受抗病毒治疗组、饮酒组、AFP高水平（log₁₀[AFP] ≥ 0.57）组的肝癌发生风险显著增加（p均< 0.05）。

训练队列中肝癌累积发生率相关预测因素的评估

03 建立预测HBV相关肝硬化患者肝癌发生的列线图

基于以上6个独立危险因素，在20个训练队列中建立肝癌竞争风险列线图。该模型可用于计算每个肝硬化患者发生肝癌的风险，例如：46.36岁，饮酒的男性肝硬化患者，AFP 2.56 ng/mL，接受抗病毒治疗，诊断肝硬化时HBeAg阴性，总分约273分，20、40、60、80和100个月的肝癌发生率分别为4.1%、10.5%、16.9%、24.1%和32.4%。

肝癌竞争风险列线图

在两个队列中，低风险组（评分< 1.67）和高风险组（评分≥ 1.67）的肝癌发生率均有显著差异（p < 0.001）。

培训队列（A）和验证队列（B）中低危、高危组的肝癌和竞争风险事件的累积发生率

肝霖君有话说

我国2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》中提出对于乙肝肝硬化患者，无论是代偿期或失代偿期，无论ALT和HBV DNA水平及HBeAg阳性与否，只要HBsAg阳性，均建议抗病毒治疗。本研究也表明，接受抗病毒治疗可显著降低乙肝肝硬化患者的肝癌发生风险。因此，这部分患者迫切需要进行抗病毒治疗，以延缓其疾病进展。

目前慢乙肝抗病毒治疗药物主要为核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）。对于代偿期乙肝肝硬化患者，已有多项研究证实基于PEG IFNα治疗的安全性良好，且疗效优于NAs。“绿洲”项目的最新数据表明，与NAs治疗相比，肝硬化患者接受基于PEG IFNα的治疗可降低约74%的肝癌发生风险。因此，当前基于PEG IFNα的治疗策略是代偿期乙肝肝硬化患者改善远期结局的最佳选择。

参考文献：  

Guo D, Li J, Zhao P, et al. The hepatocellular carcinoma risk in patients with HBV-related cirrhosis: a competing risk nomogram based on a 4-year retrospective cohort study[J]. Front Oncol, 2024, 14: 1398968.

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