肥胖性心肌病是一种慢性炎症性心血管疾病，基于炎症反应的治疗策略成为肥胖性心肌病的研究重点。TAK1是炎症性疾病关键调控因子，参与NFκB信号通路的上游正向调节，在慢性炎症性疾病中扮演重要角色。

2024年8月7日，温州医科大学/杭州医学院梁广团队在JACC：Basic to Translational Science杂志在线发表题为“Deubiquitinase USP25 Alleviated Obesity-Induced Cardiac Remodeling and Dysfunction by Down-Regulating TAK1 and Reducing TAK1-mediated Inflammation”的研究论文。该研究阐明了去泛素化酶USP25在肥胖性心肌病发生发展过程中的重要作用，并揭示USP25通过调控TAK1从而影响心肌细胞中炎症信号通路的具体机制。

首先，作者对GEO数据库以及转录组测序进行生信分析，筛选出在肥胖性心肌病中显著下调的去泛素化酶USP25。随后，作者在不同造模时间的肥胖小鼠心脏组织中验证了这一结果，并在PA刺激的心肌细胞中发现USP25呈时间依赖性的下降。

接下来，作者利用USP25全身敲除小鼠探究USP25在肥胖性心肌病中的作用。结果表明，USP25缺失会加重肥胖诱导的小鼠心室重构以及心功能障碍，这提示USP25可能具有抗肥胖性心肌病的作用。

为了明确USP25在肥胖性心肌病中的作用，作者利用腺相关病毒在心肌细胞内特异性高表达USP25。结果表明，高表达USP25可以有效地减轻高脂饮食诱导的小鼠心肌重构以及心功能障碍。

此外，作者利用PA刺激心肌细胞，发现沉默USP25将显著加重PA诱导的心肌细胞LDH释放以及心肌细胞凋亡。相反，过表达心肌细胞中的USP25则可以显著缓解上述的心肌细胞的活性。

进一步，作者通过转录组测序发现USP25参与了心脏组织中MAPK通路的调控，并利用实验验证了USP25可以通过抑制MAPK通路的激活进而降低下游炎症因子的表达。

为了揭示USP25发挥抗肥胖性心肌病作用的底物蛋白，作者使用了免疫共沉淀探究USP25与MAPK通路中关键蛋白的结合，并在多个层面验证了TAK1是USP25的底物蛋白。有趣的是，作者发现USP25可以通过自噬依赖性途径促进TAK1的降解。

接着，作者进一步阐明了USP25的第178位半胱氨酸通过去除P62蛋白上的K63泛素链水平，进而介导了TAK1经自噬途径的降解。

最后，作者利用TAK1抑制剂确证了USP25发挥抗肥胖性心肌病作用的机制。作者发现，应用TAK1抑制剂后可以消除USP25敲除导致的肥胖小鼠心室重构以及心功能障碍，明确了USP25通过靶向并降解TAK1从而在肥胖性心肌病中发挥的关键作用。

综上，这项研究不仅揭示了USP25在肥胖性心肌病进程中的重要作用及机制，还为肥胖性心肌病的防治提供了新的潜在方案。

温州医科大学/杭州医学院梁广研究员以及温州医科大学附属第一医院吴高俊主任医师为论文的共同通讯作者，温州医科大学附属第一医院/杭州医学院叶浡之以及陈阳昊为本文的共同第一作者。本研究获得国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等项目资助。

原文链接：

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacbts.2024.06.001

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