编者按

近年来，关于不确定期患者的证据不断累积，多项研究证实不确定期慢乙肝患者易发生分期转变，疾病进展风险高。

近期，深圳市第三人民医院的陈军教授团队也报道了不确定期慢乙肝患者的疾病进展情况，证实在未经治疗且接受肝活检的慢乙肝患者中有超50%处于不确定期，这些不确定期慢乙肝患者中近60%存在显著肝组织学改变（≥ G2和/或≥ S2），其中年龄≥ 40岁、血小板（PLTs）水平较低和ALT大于正常值上限（ULN）均是不确定期慢乙肝患者发生显著肝组织学改变的独立危险因素。

研究方法

本回顾性研究纳入1532例在深圳市第三人民医院至少接受一次肝活检、成年（> 18岁）、HBsAg阳性超过6个月且未接受过抗病毒治疗的慢乙肝患者。患者行肝活检前6个月内乙肝相关抗原、抗体、HBV DNA水平、ALT水平稳定。

根据2018年美国肝病研究协会指南（AASLD 2018）提出的临床分期标准，将慢乙肝患者分为免疫耐受期、HBeAg阳性免疫活动期、非活动期和HBeAg阴性免疫活动期。ALT正常值上限（ULN）为男性35 U/L，女性25 U/L。不符合上述4期的患者归为不确定期，又根据HBeAg状态、ALT水平及HBV DNA水平，将不确定期患者进一步分为不确定期A - D组。

根据AASLD 2018指南定义的临床分期及不确定期分组

采用Scheuer评分系统评估肝组织炎症和肝纤维化。肝组织炎症分为G0 - G4级，肝纤维化分为S0 - S4级。肝组织炎症≥ G2定义为显著肝组织炎症，肝纤维化≥ S2定义为显著肝纤维化，肝组织炎症≥ G2和/或肝纤维化≥ S2定义为显著肝组织学改变。

研究结果

01 未经治疗的慢乙肝患者中有53.13%处于不确定期

患者平均年龄为38.09 ± 9.07岁，男性占69.97%，处于免疫耐受期、HBeAg阳性免疫活动期、非活动期及HBeAg阴性免疫活动期的患者比例分别为7.70%（n = 118）、12.86%（n = 197）、20.69%（n = 317）及5.61%（n = 86），另有53.13%（n = 814）的患者处于不确定期。不确定期A、B、C、D组的患者比例分别为7.62%、19.66%、37.35%和35.38%。

慢乙肝患者不同临床分期的患者比例

不确定期C组和D组患者的年龄显著大于不确定期A组和B组。不确定期B组患者的ALT、AST、总胆红素（TBIL）、HBsAg、HBV DNA水平显著高于其他3组。

不确定期不同亚组患者的临床特征，n（%）（部分截图）

02 不确定期患者中近60%存在显著肝组织学改变

在1532例慢乙肝患者中，分别有38.12%、48.24%和58.94%的患者存在显著肝组织炎症、显著肝纤维化和显著肝组织学改变。

在免疫耐受期、HBeAg阳性免疫活动期、非活动期、HBeAg阴性免疫活动期和不确定期患者中，存在肝组织学疾病进展的患者比例分别为：

• 显著肝组织炎症：22.03%、84.26%、11.04%、73.26%和36.12%；

• 显著肝纤维化：27.97%、60.91%、38.49%、66.28%、50.00%；

• 显著肝组织学改变：37.29%、86.80%、40.69%、82.56%、59.95%。

在不确定期A、B、C、D组中，存在肝组织学疾病进展的患者比例分别为：

• 显著肝组织炎症：56.45%、48.75%、22.70%、38.89%；

• 显著肝纤维化：59.68%、48.12%、44.08%、55.21%；

• 显著肝组织学改变：66.13%、65.62%、51.32%、64.58%。

肝活检显示不同临床分期慢乙肝的肝组织学改变情况

03 年龄大于40岁、PLT水平更低、ALT水平更高的患者，疾病进展风险显著增加

年龄≥ 40岁、PLT ≤ 150 × 10⁹/L、ALT ≥ 1 ULN的不确定期患者中存在显著肝组织学改变的比例均显著高于年龄< 40岁、PLT > 150 × 10⁹/L、ALT < 1 ULN的患者（P 均< 0.05）。

比较不确定期患者中不同年龄、PLT、ALT水平患者存在显著肝组织学改变（≥ G2/S2）的患者比例（注：^aP < 0.05, ^bP < 0.001）

无论年龄是否大于40岁，与PLT > 150 × 10⁹/L的患者相比，PLT ≤ 150 × 10⁹/L的不确定期患者存在显著肝组织炎症、肝纤维化和肝组织学改变的比例均显著更高（P 均< 0.001）。

比较不同年龄、不同PLT水平不确定期患者中≥ G2、≥ S2、≥ G2/S2的患者比例（注：^bP < 0.001）

在≥ 40岁的不确定期患者中，ALT ≥ 1 ULN组患者的显著肝组织炎症、显著肝纤维化和显著肝组织学改变的比例均显著高于ALT < 1 ULN组（P 均< 0.001）。

比较不同年龄、不同ALT水平不确定期患者中≥ G2、≥ S2、≥ G2/S2的患者比例（注：^bP < 0.001）

04 年龄大于40岁，PLT水平更低，及ALT水平更高均是不确定期患者发生显著肝组织学改变的独立危险因素

多因素logistic分析显示，年龄≥ 40岁（aOR, 1.44; 95%CI: 1.06 - 1.97; P = 0.02），PLT ≤ 150 × 10⁹/L（aOR, 2.99; 95% CI: 1.85 - 4.83; P < 0.0001），ALT ≥ 1 ULN（aOR, 1.48; 95% CI: 1.08, 2.05, P = 0.0163）是不确定期患者显著肝组织学改变的独立危险因素。

不确定期患者显著肝组织学改变的预测因素

肝霖君有话说

本研究表明，经肝活检证实，在未经治疗的不确定期患者中约有60%存在显著肝组织学改变，年龄≥ 40岁是不确定期慢乙肝患者发生显著肝组织学改变的独立危险因素之一。近期一项针对30岁以下未经治疗的青年慢乙肝患者的长期随访也表明，在这类青年患者中近30%处于不确定期，而持续处于不确定期可能与疾病进展有关，提示对于不确定期患者，或许不应根据患者的年龄来考虑是否启动抗病毒治疗，建议必要时应接受肝活检，确定疾病进展以及时启动抗病毒治疗。

近期也有多项证据表明不确定期慢乙肝患者启动抗病毒治疗的远期获益明显，其肝硬化或肝癌发生风险均显著低于未接受抗病毒治疗的患者，我们也期待更多的前瞻性研究来验证抗病毒治疗对不确定期慢乙肝患者的远期获益，改善患者的远期结局。

参考文献：  

Huang DL, Cai QX, Zhou GD, et al. Liver histological changes in untreated chronic hepatitis B patients in indeterminate phase[J]. World J Hepatol. 2024, 16(6): 920-931.

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