对于存在肺癌驱动基因突变的患者来说，他们比一般的患者要幸运很多，那就是有很多的靶向药可以选择，以EGFR基因突变的患者来说，他们有第一代、第二代和第三代靶向药可选，由于最近第三代靶向药逐渐成为一线治疗策略，患者在使用靶向药的期间就开始担心耐药的问题，如果靶向药耐药之后该怎么办？

癌度病友群的这种最为常见的问题也难住了我们，其实按照循证医学来说那就是去做基因检测和病理检测，找出肿瘤的耐药的具体原因，然后才能选择后面的治疗策略？那么三代靶向药后的常见耐药基因突变是什么？之前有研究表明EGFR的C797S、MET基因扩增和HER2是比较常见的耐药机制。但这些研究的很多结论是基于肿瘤组织样本的基因测序，但是我们知道对肿瘤组织样本取样时存在偏差，比如穿刺到的肿瘤病灶的癌细胞群恰好是不对靶向药耐药的细胞，那么测出来的结论就不准确了。最近一篇研究报道了基于血液样本的循环肿瘤基因的测序结果，找到了一些奥希替尼耐药的基因突变，癌度给大家做一下编译，希望对大家有所参考。

参考文献刊例示意图

一、奥希替尼耐药的基因突变都有啥？

这是一项刊登在《lung cancer》的学术研究，这个研究的名称为ELUCIDATOR研究，属于一项多中心、前瞻性的观察性研究，共计入组了188名患者，时间跨度在2019年5月至2021年1月，其中67%的患者为女性。95名患者有EGFR基因突变（占比53%）。

在115名最后出现病情进展的患者中，进行了血液样本的基因检测，分析了85名患者的ctDNA信息，共计检测到MET基因突变4例，TP53基因突变4例，PIK3CA基因突变3例，BRINP3基因突变2例，BRAF基因突变2例，APC基因突变1例，RET基因突变1例，EGFR基因的C797S突变1例。

参考文献刊例示意图

如果患者在用靶向药奥希替尼之前存在TP53基因突变，MET基因扩增或EGFR基因扩增，则患者的中位无进展生存期或中位总生存期就比较短。如果患者存在PIK3CA基因突变，则生存期也是比较短，这个原因是PIK3CA基因位于EGFR基因的下游，该基因突变就导致肿瘤增殖信号的短路。总之MET基因扩增和PIK3CA基因突变是肺癌患者一线用奥希替尼的主要耐药原因，这个是与之前大家了解的信息稍有不同。

二、按图索骥做好后续治疗

很多病友在奥希替尼耐药之后可能选择的治疗比较随意，有的进行了化疗联合PD-1治疗，有的则使用了抗血管生成靶向药安罗替尼。还有的直接就将MET基因靶向药和EGFR靶向药联合使用了，但其实我们需要了解并不是所有的患者都是MET基因扩增，如果是PIK3CA基因突变则MET靶向药就不对路了，往往耽误治疗的时机。PIK3CA基因突变应该使用对应的靶向药依维莫司这些，当然也需要和EGFR靶向药进行组合治疗。

希望这个文章的信息能够给到大家启发，那就是如果不幸奥希替尼耐药了，那么我们一定要尽量明确耐药的基因突变是什么？然后再针对性的选择靶向药的组合，这样才能让患者的获益达到最大化。希望本文可以给到大家参考。

参考文献：

A. Tamiya, et al., Mechanisms of resistance and correlation between pre-treatment co-alterations and p-prognosis to osimertinib in chemo-naïve advanced non-small cell lung cancer, Lung Cancer (2024).

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