背景

高乳酸水平与肺动脉高压（PH）的预后和死亡率呈正相关，这表明乳酸在PH的发生和发展中可能具有重要作用。乳酸脱氢酶A（LDHA）是乳酸生成的关键酶，通过催化丙酮酸转化为乳酸，LDHA在细胞代谢中起到重要的调控作用。尽管已有研究表明乳酸在多种病理生理过程中发挥作用，但其在PH中的具体功能及机制尚不明确。本研究旨在探讨乳酸和LDHA在PH中的作用及分子机制，旨在为PH的治疗提供新的靶点。

方法

研究采用多种方法进行全面分析。首先，通过乳酸检测试剂盒测量乳酸水平，以评估其在PH中的变化。其次，采用蛋白质印迹（Western blot）和免疫荧光技术检测LDHA的表达和定位，明确LDHA在PH组织中的分布和功能。为了评估乳酸和LDHA对细胞行为的影响，通过CCK8试剂盒、蛋白质印迹、EdU检测和划痕实验（scratch-wound assay）测定肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的增殖和迁移能力。此外，通过右心导管检查和右心超声评估小鼠的心肺功能，以观察LDHA敲低对PH小鼠模型的影响。

结果

• 体外研究

在体外实验中，研究发现乳酸能够通过LDHA依赖性机制显著促进PASMCs的增殖和迁移。这一结果表明，LDHA不仅在乳酸生成中起到关键作用，还通过调控细胞代谢促进PH的进展。

• 体内研究

在体内实验中，LDHA敲低的小鼠暴露于低氧环境后，其肺中的乳酸过度积累显著减少。这一发现进一步验证了LDHA在乳酸生成中的关键作用。同时，LDHA敲低显著改善了低氧诱导的小鼠血管重塑和右心室功能障碍，表明LDHA在PH病理过程中具有重要影响。

此外，研究发现LDHA敲低能够抑制低氧环境下Akt信号的激活，这一效应在体内和体外实验中均得到了验证。更为重要的是，在低氧条件下，Akt的过表达逆转了LDHA敲低对PASMCs增殖的抑制作用，进一步证明了Akt信号在LDHA介导的乳酸生成与PH进展中的关键角色。

• 动物模型研究

最后，研究采用多种动物模型进一步验证LDHA的功能。在Sugen/低氧小鼠PH模型、MCT诱导的大鼠PH模型和慢性低氧诱导的小鼠PH模型中，LDHA抑制剂显著减轻了血管重塑和右心室功能障碍。这些结果表明，LDHA抑制可能成为PH治疗的潜在策略。

结论

综上所述，本研究首次系统地探讨了LDHA介导的乳酸生成在PH中的作用及其分子机制。研究发现，LDHA通过激活Akt信号通路促进了PH中的肺血管重塑，这提示LDHA在PH的代谢重编程和血管重塑中具有关键作用。因此，LDHA不仅是PH病理过程中重要的调控因子，还是PH治疗的潜在靶点。

未来的研究可以进一步深入探讨LDHA与其他代谢通路及信号通路的交互作用，揭示其在PH中的更广泛作用。此外，开发针对LDHA的特异性抑制剂，并在临床前和临床研究中验证其治疗效果，将有望为PH患者带来新的治疗希望。通过多层次、多角度的研究，最终实现从基础研究到临床应用的转化，推动PH治疗的进展。

Tags： J Transl Med：乳酸脱氢酶 A (LDHA) 介导的乳酸生成促进肺动脉高压中的肺血管重塑