背景

肺动脉高压（PAH）是一种威胁生命的慢性心肺疾病，其特征是肺动脉压力显著升高，最终导致右心室衰竭和死亡。尽管现有的治疗方法在一定程度上改善了患者的预后，但PAH的病理机制仍未完全明了，且缺乏有效的早期诊断标志物和治疗靶点。因此，深入研究PAH的基因表达特征，并鉴定新的生物标志物，对于改善PAH患者的诊断和治疗具有重要意义。

方法

在本研究中，我们结合了GSE131793和GSE113439两个独立的基因表达数据集，以提高分析的统计力量和结果的可靠性。首先，使用标准化方法消除不同批次数据之间的批次效应。随后，我们进行了差异表达基因（DEGs）的筛选，采用严格的统计标准确定了显著上调和下调的基因。

为了进一步挖掘与PAH相关的关键基因，我们使用加权基因共表达网络分析（WGCNA）来构建基因共表达网络，并识别出与PAH最相关的基因模块。接着，我们结合DEGs和WGCNA的关键模块，选出了一组潜在的关键基因。此外，通过蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，我们进一步筛选出了一组核心基因。

为了解这些核心基因的功能，我们进行了功能富集分析，包括基因本体论（GO）、疾病本体论（DO）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）和基因集富集分析（GSEA）。这些分析帮助我们理解核心基因在PAH中的潜在生物学功能和参与的信号通路。

结果

通过分析，我们共识别出914个差异表达基因（DEGs），其中722个基因在PAH中上调，192个基因下调。使用WGCNA方法，我们确定了与PAH高度相关的关键基因模块，并从中筛选出807个潜在关键基因。

随后，通过PPI网络分析，我们进一步确定了8个核心基因：HSP90AA1、CD8A、HIF1A、CXCL8、EPRS1、POLR2B、TFRC和PTGS2。为了验证这些核心基因的诊断价值，我们在两个独立的验证数据集GSE53408和GSE22356中评估了它们的表达水平。结果显示，TFRC在PAH患者中的表达显著上调，且具有较强的诊断价值。

根据GSEA富集分析，我们发现高水平的TFRC与多个PAH相关的生物功能和信号通路显著相关。这些功能和通路包括细胞增殖、炎症反应、血管重塑等，这些都是PAH病理过程中重要的生物学过程。

此外，我们在实验性野百合碱（MCT）诱导的肺动脉高压（PH）大鼠模型中验证了TFRC的表达。结果表明，与对照组相比，PH大鼠的肺组织中TFRC的表达显著上调。同样，在PAH患者的血清中，我们也观察到了TFRC的表达显著增加，这进一步支持了TFRC作为PAH潜在生物标志物的假设。

结论

我们的研究通过综合生物信息学分析和实验验证，揭示了TFRC在PAH中的关键作用。转录组数据和实验结果均表明，TFRC在PAH患者的肺组织和血清中显著上调，且其高表达与PAH相关的多个生物学功能和信号通路密切相关。这些发现表明，TFRC不仅可以作为PAH的潜在生物标志物，还可能成为未来PAH治疗的一个新靶点。未来的研究应进一步探索TFRC在PAH病理机制中的具体作用，并评估其在临床应用中的潜力，以期为PAH患者提供更有效的诊断工具和治疗策略。

Tags： Respir Res | 吉林大学第二医院：基于生物信息学和实验验证的TFRC作为肺动脉高压生物标志物的鉴定