尽管CAR-T细胞疗法已经彻底改变了某些癌症的治疗，但它仍然受到一个重大限制的影响：许多患者，包括那些癌症完全缓解的患者，最终会复发。7月30日，最新发表在Nature Biotechnology杂志上的一项研究中，Dana-Farber癌症研究所的科学家们报告了一种有可能解决这一问题的新技术——CAR-Enhancer (CAR-E)。 该技术的工作原理是，刺激CAR-T细胞，使其更活跃，在体内存活更长时间，使它们保持战斗模式，直到所有肿瘤细胞被消灭。同时，该技术还能使CAR-T细胞形成对癌细胞的记忆，这样当癌症复发时，它们就能重新发挥作用。 在患者来源的癌细胞系实验和其他研究中，CAR-E联合CAR-T成功根除了所有肿瘤细胞，为该方法在人类患者中的临床试验铺平了道路。 “CAR-T细胞疗法已经成为了B细胞血癌（如B细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）的突破性治疗方法，例如，在骨髓瘤中，几乎100%的患者最初都对CAR-T细胞疗法有很好的响应，但几乎所有患者都会复发，其中一半在治疗一到两年内复发。值得注意的是，复发与血液中CAR-T细胞的消失同时发生。” 领导这项研究的Mohammad Rashidian博士说道，“解决这一挑战的大多数研究都集中在重新设计CAR-T细胞本身——例如，通过引入或消除基因使细胞活性维持更长时间，虽然这些方法有很大的希望，但它们还没有在临床中显示出很强的有效性。因此，我们决定从一个完全不同的角度来看待这个问题。” CAR-T细胞是效应细胞，它们活着是为了杀死癌细胞。当找不到更多“猎物”时，它们就会表现得好像“任务”已经完成了，然后离开。而逃过CAR-T细胞攻击的一小部分癌细胞则可能会成为复发的基础。为了延长CAR- T细胞的攻击并赋予它们记忆，Dana-Farber癌症研究所的研究人员开发了一种全新治疗方法——CAR-E平台。它由免疫信号分子白介素-2 (IL-2)的弱化（低亲和力）版本融合“CAR的目标抗原”组成。 BCMA CAR-E的设计及表征 Rashidian博士解释说：“IL-2对T细胞有很强的作用——激活它们并使它们增殖——但它对患者也有很高的毒性。出于这个原因，我们使用了IL-2的一种弱化（低亲和力）版本。就这个弱化版本本身而言，它对正常T细胞没有影响。而由于其融合了CAR的目标抗原，因此能够特异性靶向CAR-T细胞，对CAR-T细胞产生刺激作用。” 具体来说，针对多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法，CAR会结合骨髓瘤细胞上BCMA抗原。在这种新疗法中，弱化版的IL-2会与BCMA融合，组成BCMA CAR-E。通过抗原-CAR结合，BCMA CAR-E可选择性诱导CAR-T细胞中的IL-2信号，增强T细胞激活和抗肿瘤活性，同时降低IL-2相关毒性。 “就像弱化版的IL-2一样，BCMA抗原本身不会影响CAR-T细胞，但它们在一起会产生协同作用，其影响远远超出我们的预期。”该研究的第一作者Taha Rakhshandehroo博士说道。 CAR-E治疗导致CAR-T细胞体内持久性增强 研究人员发现，CAR-E不仅使CAR-T细胞增殖，而且使其多样化——产生具有不同性质的不同类型的CAR- T细胞。“它不仅产生了大多数患者已经拥有的效应T细胞，而且还产生了干细胞样记忆T细胞、中枢记忆T细胞、效应记忆T细胞，这是一个对癌症产生有效免疫反应所需的各种T细胞的完整库。”Rashidian博士解释说。 在实验室培养的骨髓瘤细胞和该疾病的动物模型中，CAR-E能够选择性地结合CAR-T细胞，增加CAR-T细胞增殖，完全清除肿瘤细胞，消除癌症的任何迹象。 研究人员还发现，这种疗法产生的持久的CAR-T细胞可以通过重新给药CAR-E来重新刺激。这表明CAR-T细胞治疗后复发的患者有望通过额外剂量的CAR-E进行有效治疗。 低剂量CAR-E仍然有效。持续存在的CAR-T细胞在rechallenge实验中保持了重新扩增和控制肿瘤生长的能力。 此外，CAR-E还提出了用比目前更少的CAR-T细胞治疗患者的可能性。目前的做法是让CAR-T细胞扩增成数亿个细胞，这是一个耗时、昂贵、资源繁重的过程，患者需要等待数周才能接受细胞输注。巨大的CAR-T数量也与CAR-T细胞疗法最常见的副作用之一——细胞因子释放综合征有关，过度的免疫反应会导致发烧、恶心、心跳加快、神经系统问题或其他问题。有了CAR-E，就有可能跳过CAR-T细胞的扩增过程：只需制造CAR-T细胞并注入患者体内，然后进行CAR-E治疗。

BCMA CAR-E增强低剂量CAR-T细胞疗效

“在动物研究中，我们给小鼠输注了非常少量的CAR-T细胞，发现不能清除癌症。但当我们给它们进行CAR-E治疗时，CAR-T细胞扩增并能够清除癌症。” Rashidian博士说道。 CAR-E疗法临床试验的首要目标之一是确保安全性，并确定最佳剂量和给药计划。最初，研究人员预计CAR-E治疗将在患者被注入CAR-T细胞后大约一个月开始，每周一次CAR-E治疗，持续三周或四周。 Rakhshandehroo博士表示，这一创新疗法最令人兴奋的点是，它很容易整合到接受CAR-T细胞疗法的患者的护理中。这是一个非常令人期待的解决CAR-T细胞耗竭问题的方法。研究人员希望在不久的将来进行首次人体试验。 备注：文章图片均来自Nature Biotechnology。 参考资料： [1]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02339-4 [2]https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2024/researchers-devise-novel-solution-to-preventing-relapse-after-car-t-cell-therapy

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