非霍奇金淋巴瘤(NHL)异质性较强，是世界范围内最常见的血液恶性肿瘤之一，尽管其治疗取得一定进展，但部分患者会复发或对治疗产生耐药，因此迫切需要新的治疗方法。

鉴于NK细胞存在功能缺陷、癌细胞在NHL肿瘤微环境中可逃避NK细胞介导的细胞毒性，以及NK细胞免疫治疗NHL获得有益结果，针对NK细胞的治疗策略值得关注，可作为R/R NHL患者免疫治疗的替代方法。近年来，基于NK细胞的免疫疗法单药或联合单克隆抗体、嵌合抗原受体（CAR-NK）或双特异性杀伤细胞已应用于许多NHL的研究中，此外给NK细胞配备CAR结构也是可行的。

NK细胞具有多种功能，包括天然的抗肿瘤和抗病毒活性，以及调节免疫反应和促进组织生长的调节作用。它们在TME中含量丰富，通过多种方式杀死癌细胞。NK细胞的抗肿瘤功能包括缺失自我机制、直接细胞毒作用和激活适应性免疫反应。

NK 细胞具有多种种系编码的激活性和抑制性受体，NK细胞的功能受到通过受体传递的激活和抑制信号的平衡的微妙调节。

B细胞淋巴瘤的发展涉及肿瘤细胞与周围肿瘤微环境之间复杂的相互作用，B细胞淋巴瘤的微微环境在调节肿瘤细胞的生存和生长、促进免疫逃避和促进治疗耐药方面具有关键功能，且微环境内不同细胞可表现出致瘤或抗瘤功能。

NHL TME中的NK细胞缺陷包括数量缺陷、分布异常、功能缺陷、免疫抑制TME的存在以及肿瘤细胞逃避NK细胞的监视。

非霍奇金淋巴瘤中NK细胞免疫治疗的思路包括NK细胞联合单抗、NK细胞联合双抗、NK细胞联合CAR结构（CAR-NK）等，CAR-NK细胞疗法已经在各种治疗淋巴瘤的临床试验中得到评估，安全性优于CAR-T细胞，可能更有效，制备也更方便，此外NK细胞可来自HLA相合供者或不全相合供者。

NK细胞联合疗法已在许多临床试验中进行探索。单抗和双特异性杀伤衔接器（Bispecific killer engagers，BiKE）可增强ADCC介导的NK细胞杀伤活性，但BIKI可同时结合肿瘤抗原和NK细胞表面Fc受体，在NK细胞和肿瘤细胞之间建立桥接，因此比单抗更有效。使用 CAR 结构改造的 NK 细胞是另一种基于 NK 细胞的 NHL 免疫治疗。CAR-NK 细胞，当配备细胞因子受体或细胞因子基因时，可在患者血流中增殖增强，存活时间延长。它们可以靶向TAA，具有特殊的特异性，并改善治疗反应。具有适应性免疫特征和较长寿命的（细胞因子诱导的记忆样（cytokine-induced memory-like，CIML） NK 细胞也适用于该应用，但尚未在 NHL 中进行良好评估。

基于NK细胞的方法通常耐受性良好，没有观察到特异性GVHD这一主要安全性问题。总的来说，现有的临床试验数据为继续研究和开发NK细胞免疫疗法治疗NHL提供了令人鼓舞的基础。在这些研究中证明的安全性，加上改善临床结果的潜力，值得进一步探索基于NK细胞的方法以改善NHL的治疗前景，无论是作为单药还是联合其他方式。

参考文献

Bakhtiyaridovvombaygi M，et al.Harnessing natural killer cells for refractory/ relapsed non‑Hodgkin lymphoma: biological roles, clinical trials, and future prospective.Biomark Res . 2024 Jul 17;12(1):66. doi: 10.1186/s40364-024-00610-z.

Tags： 【Biomark Res】NK细胞在复发难治非霍奇金淋巴瘤中大有可为