干燥综合征（SjD）是一种慢性全身性自身免疫疾病，目前尚无获批的疾病修饰疗法。Dazodalibep（DAZ）是一种新型非抗体融合蛋白，作为CD40配体拮抗剂，能够阻断T细胞与B细胞及抗原呈递细胞之间的共刺激信号，从而可能抑制引发SjD的广泛细胞和体液反应。本研究旨在通过一项II期随机双盲安慰剂对照交叉试验，评估DAZ在两类SjD患者中的疗效、安全性和耐受性。

本研究采用随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验设计，纳入432名符合2016年美国风湿病学会/EULAR标准的成人SjD患者。患者分为两类：一类为具有中至重度系统性疾病活动的患者（n=74），另一类为症状负担不可接受且系统性器官受累有限的患者（n=109）。在第一阶段，参与者每两周接受一次1500mg的DAZ或安慰剂静脉注射，共三次作为加载剂量，随后每四周再注射四次。第二阶段起，完成第一阶段的参与者交叉进行治疗，即原先接受安慰剂的参与者改为接受DAZ，反之亦然。研究的主要终点分别为第一类患者的EULAR Sjögren综合征疾病活动指数（ESSDAI）变化和第二类患者的EULAR Sjögren综合征患者报告指数（ESSPRI）变化。

研究结果

本研究在两类干燥综合征（SjD）患者中评估了Dazodalibep（DAZ）的疗效、安全性和耐受性。第一类患者（n=74）为中至重度系统性疾病活动的患者，第二类患者（n=109）为症状负担不可接受且系统性器官受累有限的患者。结果显示，在第一类患者中，DAZ组的EULAR Sjögren综合征疾病活动指数（ESSDAI）从基线减少了6.3±0.6，而安慰剂组减少了4.1±0.6，两组差异具有统计学意义（P=0.0167）。在第二类患者中，DAZ组的EULAR Sjögren综合征患者报告指数（ESSPRI）从基线减少了1.8±0.2，而安慰剂组仅减少了0.5±0.2（P=0.0002），同样显示了显著的疗效。

次要终点也支持了主要终点的发现。在第一类患者中，DAZ治疗组在ESSPRI总评分上的改善虽然在统计学上未达到显著（DAZ组：-1.8±0.3；安慰剂组：-1.1±0.3；P=0.1110），但在ESSDAI三个和四个点的改善反应率上，DAZ组分别为72.2%和66.7%，高于安慰剂组的59.5%和48.6%。值得注意的是，DAZ组在多个ESSDAI领域（如血液学、关节、腺体、淋巴结病和全身症状）中均显示出较高的反应率。

在第二类患者中，DAZ组在ESSPRI的三个主要领域（干燥、疲劳和疼痛）上的改善也具有显著性。在第169天，DAZ组的干燥评分减少了1.9±0.3，而安慰剂组仅减少了0.8±0.3（P=0.0066）；疲劳评分DAZ组减少了1.7±0.3，安慰剂组减少了0.3±0.3（P=0.0022）；疼痛评分DAZ组减少了1.8±0.3，安慰剂组减少了0.4±0.3（P=0.0010）。

在其他次要终点上，DAZ组在疲劳评分（FACIT-Fatigue）、眼表疾病指数（OSDI）和患者严重程度的全球印象（PGIS）上的改善也优于安慰剂组。在第一类患者中，DAZ组的FACIT-Fatigue评分增加了8.1±1.6分，而安慰剂组仅增加了5.8±1.6分（P=0.3028）；在第二类患者中，DAZ组的FACIT-Fatigue评分显著增加了8.1±1.4分，而安慰剂组仅增加了2.8±1.4分（P=0.0095）。在OSDI和PGIS评分上，DAZ组也显示了优于安慰剂组的趋势，尽管在统计学上未达到显著性。

此外，DAZ治疗在总体上是安全且耐受的。在第一阶段，两组最常见的不良事件为COVID-19、腹泻、头痛和上呼吸道感染。在第二阶段，转换治疗后，DAZ组的不良事件频率与安慰剂组相当，显示出良好的安全性。研究期间，DAZ组中的严重不良事件（SAE）发生率低，大多数不良事件为轻度至中度，且在随访期间多数患者均恢复。

 

由基线时有中度至重度全身性疾病活动的参与者组成的人群1的ESSDAI治疗结局

总的来说，本研究结果表明DAZ在两类干燥综合征患者中均显示出显著的临床疗效，尤其在改善系统性疾病活动和患者症状负担方面。此外，DAZ治疗具有良好的安全性和耐受性，显示了其作为SjD治疗新选择的潜力。

原始出处：

CD40 ligand antagonist dazodalibep in Sjögren's disease: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase 2 trial. Nat Med. 2024 Jun;30(6):1583-1592. doi: 10.1038/s41591-024-03009-3. Epub 2024 Jun 5. PMID: 38839899; PMCID: PMC11186761.

Tags： Nat Med：新型抗体融合蛋白DAZ治疗干燥综合征的有效性与安全性