抑郁症（major depressive disorder，MDD）是一种以持久的心境低落为主要临床特征的精神疾病。与普通抑郁症患者相比，难治性抑郁症（TRD）患者是经过 2 种或多种抗抑郁剂足量、足疗程治疗后，汉密尔顿抑郁量表减分率＜20% 的抑郁者。在抑郁障碍患者中，有 20%-30% 经抗抑郁药物治疗无效或效果不佳，属于难治性抑郁。  

难治性抑郁症的诱导因素

难治性抑郁症（TRD）的成因复杂，涵盖生物学、心理和社会等多个层面。遗传因素、神经递质异常和脑结构改变构成了生物学基础，而心理防御机制、个性特征及心理压力也对其发展有显著影响。此外，社会支持不足和应激事件也是重要的社会因素。其他诸如药物滥用和身体健康问题也可能加剧TRD的症状，增加治疗的复杂性和难度。这些因素相互作用，共同影响患者的症状和治疗响应。

难治性抑郁症治疗方案的最新进展

TRD的治疗历来依赖于药物治疗，采用优化、组合、转换和增强策略，每种策略都基于患者个体。优化包括调整抗抑郁药 （AD） 剂量或持续时间以寻求临床反应。

1．电抽搐疗法（ECT）

ECT 以一系列高频电脉冲的形式传递到非优势右半球和顶点（即单侧 ECT）或双颞（双侧 ECT）。在 ECT 中，对皮层的重复电刺激导致锥体细胞放电的夹带，随后皮质活动泛化并产生全身性强直阵挛发作，通常在 30-60 秒内自行终止。最新的一些临床研究表明ECT在治疗TRD中具有积极的治疗作用。

Rönnqvist等人在2021年完成了一项回顾性分析，以研究MDD患者ECT治疗与自杀风险之间的潜在关联。该研究使用瑞典国家卫生登记处的数据产生了 11,050 名 MDD 患者的匹配样本（5525 名接受 ECT，5525 名作为对照）。作者发现，在具有精神病特征的MDD患者中，ECT与自杀风险降低显著相关（HR，0.20;95%CI，0.08-0.54）。45-64岁（HR，0.54;95%CI，0.30-0.99）和65岁或以上（HR，0.30;95%CI，0.15-0.59）的自杀风险降低，但45岁以下的患者自杀风险没有降低（HR，1.22;95%CI，0.68-2.16）。作者建议继续使用ECT来降低抑郁症患者的自杀风险，特别是45岁以上和/或有精神病特征的患者。

总的来说ECT是一种有效的治疗TRD和MDD的方法，但其可能会产生一些比如记忆衰减等方面的副作用。

2.新药物

氯胺酮是一种被广泛研究的 N-甲基-D-天冬氨酸 （NDMA） 拮抗剂，是 TRD 的潜在治疗选择，被认为是一种速效抗抑郁药 （RAAD）。针对氯胺酮抗抑郁的作用机制大致分为如下几类：（A）去抑制假说。（B） 抑制突触外 NMDAR。（C） 阻断自发 NMDAR 激活。（D） 氯胺酮羟基去甲氯胺酮 （HNK） 代谢物。氯胺酮作用的这些机制不是相互排斥的，并且可能在发挥药物的抗抑郁作用方面起到互补作用，因为所有假设都表明突触可塑性的急剧变化，导致兴奋性突触的持续加强，这是抗抑郁反应所必需的。

图1 氯胺酮抗抑郁作用机制

在2023年进行的一项临床实验中通过比较了氯胺酮和ECT治疗TRD的疗效。该研究对来自美国 5 个临床站点的 403 名 TRD 患者进行了抽样调查。TRD 被定义为有 2 次或更多次终生充分（FDA 最低批准剂量 4 周或更长时间）的抗抑郁药试验。作者发现，55.4%的氯胺酮治疗患者达到临床反应，而ECT治疗患者为41.2%（差异，14.2个百分点;95%置信区间，3.9至24.2;p < 0.001），而接受 ECT 的患者在治疗 3 周后记忆回忆显着下降 （p < 0.05）;氯胺酮与较高的解离评分显著相关（P < 0.05）。这些研究均表明氯胺酮对TRD的治疗有着积极的作用。

裸盖菇素

裸盖菇素是从致幻蘑菇中分离出的迷幻化合物。它被人体代谢成psilocin，psilocin是一种部分5-羟色胺受体激动剂。FDA 已于 2018 年授予裸盖菇素用于治疗难治性抑郁症 （TRD） 的突破性疗法称号，并于 2019 年授予重度抑郁症 （MDD） 的突破性疗法称号。虽然裸盖菇素治疗抑郁症已开始显示出希望，但潜在的因果机制目前尚不清楚。裸盖菇素的大多数研究目前仍仅限于TRD患者的小型、开放标签或试点试验。

图2裸盖菇素的临床试验数量图

消炎药

炎症越来越被认为在 TRD 中起作用，因为 MDD 患者尤其是 TRD 患者的 C 反应蛋白和细胞因子升高。环氧合酶-2 抑制剂（COX-2 抑制剂）最初是 TRD 抗炎研究的重点，并被研究作为传统抗抑郁药物治疗的增强选择。2022年的一项研究通过对英国生物库中的127244例中年人进行meta分析，发现维生素D不足和缺乏维生素D的患者更容易发展成为抑郁症。因此维生素D可以成为一种潜在的抗抑郁药物治疗的增强选择。

3. 联合疗法

TRD联合治疗是指同时开具两种AD药物，或采用药物+介入干预的治疗方案以达到单一疗法无法达到的互补或协同效果。

2023年进行的一项非随机对照临床试验，以评估ECT作为抗抑郁药（antidepressant， ADs）辅助治疗青少年（13-18 岁）MDD患者的疗效。该研究对来自一家医院的183名患有MDD的青少年患者进行了抽样调查。这样研究发现，与单纯接受AD治疗的患者相比，接受ECT/AD治疗的患者在自杀意念（p < 0.001）和抑郁严重程度（p < 0.001）方面表现出更大的改善，不良事件很少。ECT联合AD治疗取得了更优的治疗效果。

总结

 

TRD 的治疗伴随着很多挑战，目前，电抽搐疗法（ECT）和新药物如氯胺酮显示出对TRD有显著的治疗效果。此外，裸盖菇素和消炎药物也被探索作为潜在治疗选项。联合疗法，如药物结合心理或其他医疗干预，也为治疗TRD提供了新的希望。随着对这些疗法的进一步研究和验证，我们可以期待未来在治疗难治性抑郁症方面取得更大的进展。

参考文献：

1. Zydb T, Hart M. Eur J Med Health Sci. 2021;3(4):106–8.

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6. Rönnqvist I, Nilsson FK, Nordenskjöld A. JAMA Netw Open. 2021;4(7):e2116589.

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