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结直肠癌(CRC)和炎症性肠病(IBD)正在加剧全球健康问题。尽管它们的临床表现不同,但这两种疾病都有复杂的遗传和分子相互作用。Hippo信号通路在调节细胞过程中起着至关重要的作用,并涉及IBD和CRC的发病机制。环状RNA(circRNA)因其在包括IBD和CRC在内的多种疾病中的作用而受到关注。然而,缺乏对IBD和CRC中涉及的特定circRNA及其功能作用的全面了解。
2024年7月9日,温州医科大学吴建民及吴金雨共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“CircHIPK2 Contributes Cell Growth in Intestinal Epithelial of Colitis and Colorectal Cancer through Promoting TAZ Translation”的研究论文,该研究发现circHIPK2 (hsa_circRNA_104507)是一种真正的circRNA,在IBD和CRC中均持续上调,表明其作为生物标志物的潜力。
此外,在体外和体内,circHIPK2的沉默抑制了CRC细胞的生长。有趣的是,减少circHipk2增强了葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎,但减轻了结肠炎相关的肿瘤发生。最重要的是,机制研究进一步揭示了由FUS介导的circHIPK2与EIF4A3相互作用促进TAZ的翻译,最终增加下游靶基因CCN1和CCN2的转录。综上所述,circHIPK2在IBD和CRC的共享机制中发挥关键作用,调节Hippo信号通路。CircHIPK2-EIF4A3轴通过增强TAZ翻译促进结肠炎和结直肠癌肠上皮细胞生长。
结直肠癌(CRC)和炎症性肠病(IBD),包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),是复杂的胃肠道疾病,具有深远的全球健康影响。近年来,CRC和IBD的患病率在全球范围内显著而惊人地增加。结直肠癌是世界上第三大流行和第二大致命的恶性肿瘤。2020年,估计有193万例新的结直肠癌确诊病例,其中90万例导致与结直肠癌相关的死亡。来自大量流行病学调查和实验研究的大量证据一致指出,IBD患者发生结直肠癌的风险更高。尽管有这些发现,人们对驱动结肠炎相关肿瘤发生的精确机制基础的理解仍然有限。
虽然IBD和CRC有不同的临床表现和病因,但它们有一个共同的特征——遗传、环境和分子因素的复杂相互作用。Hippo信号通路是一个高度保守的激酶级联,调节细胞增殖、存活、移动、干性和分化。细胞-环境相互作用的破坏导致Hippo信号的失调,包括异常的YAP和TAZ激活,这在IBD和CRC的发展中起重要作用。作为经典的YAP/TAZ下游靶点,CCN1和CCN2也与多种疾病有关,包括IBD和CRC。重要的是,CCN1在CD或UC患者以及实验性结肠炎小鼠的结肠中表达升高。CCN1通过IL-6在小鼠结肠炎中促进粘膜愈合中发挥作用,进一步强调其在IBD发病机制中的相关性。此外,CCN1与整合素相互作用,调节肠干细胞(ISC)的增殖和分化。因此,修正异常的Hippo信号通路如YAP/TAZ活性和CCN轴具有治疗IBD和CRC的治疗潜力。
鉴定circHIPK2是一种在IBD和CRC中上调的环状RNA(图源自Advanced Science )
最近的研究强调了环状RNA(circRNAs)的重要性,环状RNA是一类有趣的非编码RNA,因其在包括IBD和CRC在内的多种疾病中的潜在作用而引起了大量关注。例如,circHIPK3在IBD和脓毒症患者的肠黏膜中减少。促进肠上皮的内稳态。PRKAR2A衍生的环状RNA促进结肠炎的恶性转化,并预测结肠炎相关CRC的预后。此外,一些circRNA如circRHOBTB3、circPTEN1和circLECRC被证明在CRC中发挥肿瘤抑制作用。然而,尽管有这些适应症,仍然缺乏对IBD和CRC中涉及的特定circRNA的全面了解,并且它们的功能作用尚未得到彻底的探索。
为了解决这一差距,目前的研究采用了GEO数据库的系统筛选来识别IBD和CRC中差异表达的环状RNA。发现circHIPK2 (hsa_circRNA_104507)是在IBD和CRC中上调的真正circRNA。此外,在体外和体内,circHIPK2的沉默抑制了CRC细胞的生长。有趣的是,减少circHipk2增强了葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎,但减轻了结肠炎相关的肿瘤发生。最重要的是,机制研究进一步揭示了由FUS介导的circHIPK2与EIF4A3结合,促进TAZ的翻译,最终上调下游靶基因CCN1和CCN2的转录。因此,调节circHIPK2表达具有作为解决结肠炎和结直肠癌的治疗策略的潜力。
参考消息:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401588
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