多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤约占血液系统恶性肿瘤的10%。在美国，经年龄校正后的年发病率一直稳定在约4例/10万人。中位诊断年龄为65岁。几乎所有的多发性骨髓瘤患者都是从无症状的恶性前驱阶段发展而来，称为意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。部分骨髓瘤患者来自中间的无症状但较MGUS更晚期的癌前阶段，称为冒烟型多发性骨髓瘤 (SMM)，新诊断高危SMM患者基于来那度胺联合地塞米松或地塞米松单药治疗2年具有获益，其他SMM患者均应观察。

《American Journal of Hematology》杂志从2011年开始，每隔1-2年都会更新一篇梅奥诊所S. Vincent Rajkumar教授撰写的多发性骨髓的诊断、风险分层和治疗综述。近日发表了2024更新。现整理主要内容供参考。

诊断

诊断需要骨髓克隆性浆细胞≥10%或活检证实浆细胞瘤伴一个或多个多发性骨髓瘤定义事件(MDE)的证据：由于浆细胞紊乱引起的CRAB(高钙血症、肾功能不全、贫血或溶骨性病变)，骨髓克隆性浆细胞增多≥60%，血清受累/未累及游离轻链(FLC)比值≥100(前提是受累FLC≥100mg/L，尿M蛋白≥200mg /24h)，或MRI>1出局灶性病变。

IMWG关于多发性骨髓瘤和相关疾病的诊断标准如下。

分子分类

尽管多发性骨髓瘤仍是一种单一疾病，但它实际上是多种不同细胞遗传学上显著差异的浆细胞恶性肿瘤的集合，且多发性骨髓瘤细胞遗传学异常的影响取决于它们所处的疾病阶段。

预后及风险分层

多发性骨髓瘤的生存期因数据来源而异。真实世界数据显示，适合移植患者的总生存期超过10年，而在老年患者(年龄>75岁)中位生存期较低，约为5年。但该数字可能低估了目前的生存概率，因其早于单抗和其他几种新药。

精确估计预后需要评估多种因素，如宿主特征、肿瘤负荷(分期)、生物学(细胞遗传学异常)和治疗反应等。细胞遗传学方面，存在del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、gain 1q、del 1p或p53突变认为是高危多发性骨髓瘤。任何两个高危因素的存在都认为是双打击骨髓瘤，存在三个及以上高危因素为三打击骨髓瘤。

目前常用的是ISS分期及其修订，包括R-ISS和R2-ISS，梅奥专家也比较提倡mSMART。

治疗

目前已有很多联合方案用于治疗多发性骨髓瘤，最常见的见下表。

有症状的新诊断多发性骨髓瘤的治疗如下图所示，并由是否适合ASCT和风险分层决定。

对于适合ASCT患者的初始治疗，作者建议：

对于适合 ASCT 的标危患者，作者倾向于将Dara-VRd（或Isa-VRd）作为3-4个周期的初始治疗，随后进行 ASCT 和来那度胺维持治疗。对于耐受治疗且反应良好的患者，另一种选择是Dara-VRd（或IsaVRd）治疗8-12个周期，然后进行来那度胺维持治疗；但必须在前3-4个诱导周期后采集干细胞进行冷冻保存，首次复发时必须考虑ASCT。

对于高危患者，尤其是双打击或三打击患者，作者倾向于Dara-VRd（或Isa-VRd）作为3-4个周期的初始治疗，随后进行ASCT，然后硼替佐米联合来那度胺维持治疗。

对于有显著既存神经病变或治疗中出现的神经病变的患者，Dara-KRd是 Dara-VRd 和 Isa-VRd 的替代方案。

对于疑似继发于轻链管型肾病的急性肾衰竭患者，作者倾向于将达雷妥尤单抗+VCd作为初始治疗，病联合血浆置换（或使用高截留量滤器进行透析）。每日继续血浆置换，直至血清游离轻链水平<50mg/dL，然后根据需要重复，直至化疗完全起效。

对于浆细胞白血病或多发性髓外浆细胞瘤患者，作者倾向于使用 VDT-PACE 或 PAD 加达雷妥尤单抗作为初始治疗，随后进行ASCT，然后使用基于硼替佐米的方案进行维持治疗。

除非认为迫切需要快速疾病控制，否则大多数患者首选硼替佐米每周一次皮下给药作为初始治疗。

大多数患者首选地塞米松 40mg 每周一次（低剂量地塞米松）进行初始治疗，除非认为迫切需要快速疾病控制。

对于不适合ASCT患者的初始治疗，作者建议：

对于标危衰弱患者，作者倾向于DRd直到进展，或者VRd大约8-12个周期，然后来那度胺维持。Isa-VRd或Dara-VRd是不衰弱患者的替代方案。

对于高危衰弱患者，作者倾向于将VRd作为初始治疗，大约8-12个周期，然后硼替佐米加来那度胺维持。Isa-VRd或Dara-VRd是不衰弱患者的替代方案。

对于造血干细胞移植，作者建议：

所有适合移植的患者都应考虑ASCT。但对于治疗反应良好的标危患者，只要在病程早期收集干细胞，ASCT可以推迟到首次复发。

串联ASCT和其他形式的ASCT后巩固通常不建议在临床试验之外进行

异基因移植作为一线治疗不建议在临床试验之外进行

对于维持治疗，作者建议：

标危患者在ASCT接受来那度胺维持治疗。对于没有接受ASCT作为初始治疗一部分的标危患者，在8-12周期VRd后来那度胺维持治疗。

高危多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米联合来那度胺维持治疗。

对于复发性骨髓瘤的治疗，作者建议：

对于适合 ASCT 的患者，如果之前从未接受过移植，或者如果首次 ASCT 后缓解时间较长，则应考虑在首次复发时将 ASCT 作为挽救治疗。

如果在停止治疗后超过6个月复发，则可以重新开始最初成功控制多发性骨髓瘤的初始治疗方案。

首次复发时，对于来那度胺未耐药的患者，作者首选DRd。如果此类患者对 CD38 单抗耐药，可选择KRd。

首次复发时，对于来那度胺难治的患者，作者首选DKd 或Isa-Kd；替代方案为 DPd 或Isa-Pd。如果此类患者对 CD38 单抗耐药，可选择卡非佐米、环磷酰胺、地塞米松 (KCd) 或KPd。

在二次或后线复发时，作者会考虑使用 CAR-T，或转换为包含至少两种不耐药新药的三联方案。

对于多次复发和常规方案难治的患者，可考虑的其他选择包括 CAR-T 细胞或双特异性抗体、belantamab、含烷化剂方案（如 VCd 或KCd）、美法仑静脉给药、苯达莫司汀为基础方案、多药化疗方案，具有合适供者的年轻高危患者进行异基因移植，以及伴t(11;14) 多发性骨髓瘤患者给予维奈克拉。

对于浆细胞白血病或髓外浆细胞瘤复发侵袭性更强的患者，通常需要含多药蒽环类药物的治疗方案，如VDT-PACE。

复发性多发性骨髓瘤的治疗持续时间尚未得到很好的解决，在部分方案中（如使用肠外蛋白酶体抑制剂的方案），一旦达到稳定平台期，停止治疗可能是合理的，以最大限度地降低严重毒性的风险。

MRD阴性状态(由二代分子方法或流式细胞术检测)具有良好的预后价值，可作为骨髓瘤临床试验的替代终点。然而，如果想确定MRD测试结果是否可以作为治疗升级或降级的指标，仍需要随机对照试验的数据，此外还需要更多数据来确定持续MRD阴性是否可以作为（至少对于部分患者）治愈的标志。

参考文献

Rajkumar SV. Multiple myeloma： 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2024;1‐23. doi：10.1002/ajh. 27422

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