先天性心脏病（CHD）是胚胎发育过程中常见的重大缺陷，尽管在治疗上取得了一些进展，但其病因和分子机制仍不清楚。此外，Nodal信号通路在胚胎发育过程中胚胎轴的建立和左右不对称性的形成起关键作用，对心脏发育至关重要，但关于Nodal信号通路对CHD的调控模式及机制仍知之甚少。SENP3（Sentrin/SUMO-specific protease 3）作为主要的SUMO特异性蛋白酶，通过去除底物SUMO化进而维持体内SUMO化修饰（SUMOylation）稳态，因此其在心脏发育中的调节作用亦逐渐受到关注。

2024年6月24日，陕西师范大学生命科学学院齐以涛和吴宏梅团队在International Journal of Biological Macromolecules 在线发表了题为“SENP3-regulated Nodal signaling plays a potential role in cardiac left-right asymmetry development”的研究论文，该研究揭示了SUMO特异性蛋白酶SENP3在心脏发育中的重要作用，阐明了SENP3通过调控Nodal信号通路影响心脏左右不对称发育及心肌细胞衰老的新机制。

SUMO化修饰是一种蛋白质翻译后修饰，通过影响蛋白质的功能、相互作用和定位，调控多种细胞生命过程。已有研究表明，在经典的Nodal-Notch 信号通路中，SUMO化修饰能够靶向调控Notch分子的功能进而影响血管生成、肿瘤增殖及缺氧生理，但其在Nodal信号通路及其影响的心脏发育过程尚未被深入研究。同时，SUMO化和去SUMO化在体内形成动态平衡，进而维持包括心脏发育、神经发生等重要生理过程。例如，SUMO化通过调控心肌细胞的增殖和分化，影响心脏的发育和功能。而SENP3作为重要的SUMO特异性蛋白酶，在去SUMO化过程中发挥重要作用，尤其是其在心脏发育中的调节作用还知之甚少。基于此，该研究团队构建并利用SENP3敲除小鼠模型，观察到SENP3敲除导致小鼠在胚胎发育第8.5天死亡，致死胚胎出现神经管闭合不全和心脏左右不对称性环化异常的现象。随即在H9C2等细胞系中，通过shRNA敲降和慢病毒过表达等技术研究SENP3的功能，发现SENP3敲降显著抑制了细胞生长，促进了细胞凋亡和衰老，而SENP3过表达则具有相反的效果。

SENP3敲除导致胚胎致死及胎心环化异常（图源自International Journal of Biological Macromolecules ）

心脏的左右不对称性发育是胚胎发育过程中一个极其复杂且精确的过程，对于确保心血管系统的正常功能至关重要。异常的左右不对称性发育会导致严重的先天性心脏病，已成为新生儿发病和死亡的主要原因之一。然而，心脏左右不对称性发育的分子机制及其调控机制仍未完全明确。近年来，随着分子生物学和遗传学技术的快速发展，研究者们逐步揭示了一些关键基因和信号通路在心脏左右不对称性发育中的作用。目前的研究表明，Nodal信号通路在胚胎左右不对称性建立过程中起着核心作用。

Nodal作为转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员，通过与其受体结合激活下游Smad2/3信号通路，调控一系列基因的表达，从而引导胚胎的左右轴建立。然而，Nodal信号通路的具体调控机制，尤其是其在心脏发育中的作用机制，仍然需要从新的角度进行深入解析。该团队结合小鼠的在体数据，进一步通过免疫共沉淀、免疫荧光和蛋白稳定性分析等分子生物学实验，证明SENP3通过去SUMO化调控Nodal蛋白的稳定性。更为重要的是，SENP3缺失导致Nodal蛋白被过度SUMO化，从而阻碍其泛素-蛋白酶体降解过程，进而增加了Nodal蛋白的稳定性并促进心肌细胞的自噬、衰老和凋亡进程。

SENP3-Nodal轴在胚胎心脏左右不对称发育中的分子机制示意图（图源自International Journal of Biological Macromolecules ）

该研究不仅首次揭示了SENP3在心脏左右不对称性发育中的关键作用，还深入阐明了SENP3通过调控Nodal信号通路影响心肌细胞凋亡、衰老和自噬过程中的动态平衡进一步影响心脏发育，调节先天性心脏病发生的分子机制。同时，还从SUMO化修饰稳态这一新视角揭示了哺乳动物胚胎心脏发育的关键调节机制。这一发现为先天性心脏病的研究提供了新的思路，也有望为CHD的诊断和治疗提供新的潜在靶点。

参考文献

Xu Chen, Qi Su, Xing Ling et al., SENP3-regulated Nodal signaling plays a potential role in cardiac left-right asymmetry development, International Journal of Biological Macromolecules, 2024. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2024.133294

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