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脑卒中(Stroke)是以猝然昏倒,不省人事,伴发口角歪斜、语言不利而出现半身不遂为主要症状的一类脑血液循环障碍性疾病,具有高发病率、高死亡率以及高复发率等特点。当前,针对脑卒中的现代医学治疗指南,涵盖医学溶栓、手术取栓及抗凝治疗等多种方法,但在治疗时间窗上均存在一定的局限性。
黄芪龙胆颗粒(HQLDG)作为一种在临床上广泛应用的中药方剂,对急性缺血性脑卒中的治疗具有显著效果。然而,其具体的作用机制尚未明确。
近日,一篇名为“Multi-omics approaches for the understanding of therapeutic mechanism for Huang-Qi-Long-Dan Granule against ischemic stroke”的论文探究了HQLDG对缺血性脑卒中的作用及其潜在机制。
图1 论文首页
HQLDG可保护小鼠免受缺血性脑卒中损伤
MCAO手术后24小时内,小鼠神经系统评分显著上升,梗死体积明显扩大。在实验组中,无论是接受50mg/kg−1或100mg/kg−1的HQLDG治疗,还是接受4mg/kg−1的EGb761治疗的小鼠,均显著降低了梗死体积(图2C-2D)及神经系统评分(图2B)。鉴于100mg/kg−1的HQLDG的疗效更为优异,研究者决定在后续的实验中持续采用该剂量。
为更深入地探究脑缺血的病理变化,研究采用了HE染色法进行观察。结果显示,tMCAO处理组细胞数量减少,形态不规则(具体表现为神经元细胞质浓缩,细胞核萎缩),且组织空间增加(图2A)。HQLDG治疗后,细胞的形态及排列均得到明显改善。
图2 HQLDG可保护小鼠免受缺血性脑卒中损伤
HQLDG改善了tMCAO作用下小鼠的肠道屏障损伤
鉴于HQLDG对肠道微生物群的调节作用,研究进而对肠道屏障的完整性进行了细致的评估。tMCAO处理组的结肠组织浆膜层呈现出明显的松动状态,单层柱状细胞亦受到损伤(图3A)。此外,tMCAO处理组的肠道结构中,炎症细胞的浸润现象显著。经HQLDG的治疗后,结肠的结构得到了显著的改善。
为了更深入地了解肠道屏障的状态,研究者进一步检测了肠道紧密连接基因的表达情况。tMCAO处理组中ZO-1、Occludin以及Claudin-1的表达水平均出现了明显的降低(图3B-D)。经过HQLDG的处理后,这些基因的表达量均得到了显著的提升。
图3 HQLDG保护肠道完整性免受缺血性脑卒中损伤
HQLDG下调了tMCAO小鼠的Th17/IL-17信号通路
热图聚类分析结果表明,HQLDG处理对多种基因的表达具有显著的调控作用(P<0.01,图4A)。这些受HQLDG调控的基因中,包含了47个上调基因和218个下调基因(P<0.05,图4B),且两组间存在显著差异。KEGG通路富集分析结果显示,HQLDG显著抑制了IL-17信号通路、Th17细胞分化等多种炎症相关通路的活性(图4C)。此外,GO富集分析结果进一步证实,HQLDG能有效调节多种免疫相关功能,包括但不限于自身免疫反应、抗原呈递过程以及免疫球蛋白与抗原的结合(图4D)。
图4 RNA测序分析,揭示HQLDG对缺血性脑卒中小鼠的影响
HQLDG保护肠道和脑屏障免受tMCAO损伤
研究采用FITC-葡聚糖和Evans blue(EB)作为工具,以评估肠屏障和脑血屏障(BBB)的完整性。结果显示,tMCAO处理后,血液中FITC-右旋糖酐的含量显著上升。相比之下,HQLDG处理则显著降低了血液中FITC-右旋糖酐的水平(图5A)。此外,tMCAO处理组在脑内EB的含量上也出现了显著升高,而HQLDG处理则显著降低了这一水平(图5B)。
此外,研究还采用ELISA试剂盒检测了血清中的IL-17A和IL-22。结果表明,tMCAO处理组血清中IL-17A和IL-22的浓度显著升高。而HQLDG处理则显著降低了这两种细胞因子的血清浓度。同时,HQLDG处理的小鼠中移植的粪便微生物群也显著降低了IL-17A和IL-22的血清浓度。然而,当抗生素与HQLDG共同使用时,其对血清中IL-17A和IL-22的抑制作用被削弱(图5C-D)。
综上所述,肠道微生物群在HQLDG对缺血性脑卒中的抑制作用中扮演着重要角色。
图5 HQLDG可调节肠漏、脑漏和血清炎症细胞因子
HQLDG通过调节肠道微生物-色氨酸代谢-AHr-Th17/IL-17通路,保护小鼠免受缺血性中风损伤
rorc的表达水平是作为Th17细胞活性的重要指示,芳基烃受体(Ahr)与色氨酸代谢物及IL-17的分泌过程存在紧密联系。
研究检测了Ahr、IL-17a、IL-22和rorc在肠组织和脑组织中的mRNA表达情况。结果表明,在tMCAO处理组中,肠组织和脑组织中Ahr、IL-17a、IL-22和rorc的表达水平均出现显著上升。而HQLDG处理则显著降低了这些因子的表达。然而,当抗生素与HQLDG联合处理时,Ahr、IL-17a、IL-22和rorc的表达水平又有所上升。尤其是,移植HQLDG处理小鼠的粪便微生物群后,也观察到Ahr、IL-17a、IL-22和rorc的表达水平显著下降(图6)。
这些发现提示,HQLDG可能通过调节肠道菌群来影响Ahr、IL-17a、IL-22和rorc的表达。先前的研究揭示,HQLDG具有调控色氨酸代谢途径的能力,而色氨酸衍生的微生物代谢物能够激活Ahr。鉴于Ahr在免疫调节中的重要作用,这些发现为进一步理解HQLDG的生物学效应提供了新的视角。
图6 HQLDG可调节肠组织和脑组织中Ahr、IL-17a、IL-22和rorc mRNA的表达
接下来,研究借助AhR抑制剂深入探究了Ahr与IL-17A之间的潜在联系。免疫荧光染色结果表明,tMCAO处理组的Ahr与IL-17A表达均呈现出显著的上调趋势(图7)。HQLDG处理组的Ahr与IL-17A表达均有所下调。此外,同时接受抗生素与HQLDG的联合处理时,Ahr与IL-17A的表达亦出现下调现象。最后,研究利用Ahr抑制剂CH-223191进行处理,进一步证实了HQLDG对Ahr与IL-17A表达具有显著下调作用。
图7 HQLDG可下调脑组织中Ahr和IL-17A的表达
结论
HQLDG通过肠道微生物-色氨酸代谢-Th17/IL-17信号通路,对缺血性脑卒中具有保护作用,可能为HQLDG在缺血性卒中预防领域提供全新的视角。但该研究仍存在一定的局限性,因此,对于HQLDG在缺血性脑卒中治疗中的具体作用机制,仍需进一步深入探索。
参考文献:
Wu C, Wu C, Peng L, Wu M, Li Z, Chen J. Multi-omics approaches for the understanding of therapeutic mechanism for Huang-Qi-Long-Dan Granule against ischemic stroke. Pharmacol Res. 2024 Jul;205:107229. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107229
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