自从2015年《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表1期试验AURA结果以来，第三代EGFR突变酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼不断攻城略地，从后线到一线，从晚期到ⅠB期辅助治疗，迅速成为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗佼佼者。但是后奥希替尼时代会是如何？

​Amivantamab（埃万妥单抗）由强生公司开发，是一种针对表皮生长因子受体(EGFR) 和间质表皮转化因子受体(METR) 的双特异性抗体，用于EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。Amivantamab是一种双特异性抗体，能同时与EGFR（表皮生长因子受体）和MET（肝细胞生长因子受体）的细胞外结构域结合。amivantamab是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体，既可以与肿瘤细胞外的EGFR和c-MET位点结合，还可以通过Fc介导的ADCC效应等机制杀伤肿瘤细胞。因此，amivantamab与小分子EGFR-TKI的联合可以实现EGFR通路上下游以及MET旁路的三方面阻断，从而更强地抑制肿瘤并延迟耐药时间。

埃万妥单抗在2021年5月被美国FDA批准上市，用于EGFR基因20号外显子插入突变的非小细胞肺癌。I/IB期CHRYSALIS临床研究中，81名经过埃万妥单抗治疗的EGFR基因20插入突变的肺癌（这些患者都是二线治疗），客观缓解率40%，中位缓解持续时间是11.1个月。

埃万妥单抗最关键的还是作为EGFR的第四代靶向药来用，因为这款药对几乎所有的EGFR突变都有一定的治疗效果，比如三代靶向药使用期间出现的C797S突变。早在2022世界肺癌大会（WCLC）报道的CHRYSALIS研究队列E结果就初步表明，amivantamab联合lazertinib用于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗，中位缓解持续时间（DoR）和中位无进展生存期（PFS）超过28个月，且未观察到新的安全性事件。CHRYSALIS临床试验的另一个队列中，EGFR基因常见突变的患者在用奥希替尼耐药之后，分别接受埃万妥单抗联合拉泽替尼，或单药埃万妥单抗治疗。单独使用埃万妥单抗的治疗应答率是19%，联合第三代EGFR靶向药拉泽替尼的治疗应答率是36%。

最新NEJM在线发表的3期国际多中心随机试验MARIPOSA或许拉开了后奥希替尼时代的帷幕。上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授是本文并列第一作者，其他中国作者包括哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘宝刚教授、惠州市中心人民医院熊海林教授和吉林省肿瘤医院程颖教授。

在一项3期、国际性、随机试验中，我们以2:2:1比例将既往未经治疗的EGFR突变（外显子19缺失或L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者分成三组，分别接受分别接受amivantamab-lazertinib（开放标签）、奥希替尼（盲法）或lazertinib（盲法，旨在评估治疗方案中各种药物的效应）治疗。主要终点是通过盲法独立集中审核方式评估的amivantamab-lazertinib组与奥希替尼组无进展生存期比较。

共计1074例患者接受随机分组（amivantamab-lazertinib组429例，奥希替尼组429例，lazertinib组216例）。amivantamab-lazertinib组的中位无进展生存期显著超过奥希替尼组（23.7个月 vs. 16.6个月；疾病进展或死亡风险比，0.70；95%置信区间[CI]，0.58~0.85；P<0.001）。amivantamab-lazertinib组客观缓解率为86%（95% CI，83~89），奥希替尼组为85%（95% CI，81~88）；在确认达到缓解的患者中，（amivantamab-lazertinib组336例，奥希替尼组314例），两组的中位缓解持续时间分别为25.8个月（95% CI，20.1至无法估计）和16.8个月（95% CI，14.8~18.5）。在计划的期中总生存期分析中，amivantamab-lazertinib组与奥希替尼组相比，死亡风险比为0.80（95% CI，0.61~1.05）。主要不良事件是EGFR相关毒性效应。amivantamab-lazertinib和奥希替尼因治疗相关不良事件导致的所有药物停药率分别为10%和3%。

联合治疗组的客观缓解率为86%，奥希替尼组为85%。确认的中位DoR分别为25.8个月和16.8个月。在预先设定的期中分析中，死亡风险比为0.80（95% CI，0.61~1.05）。联合治疗组≥3级的不良事件发生率高于奥希替尼组（75% vs. 43%），因治疗相关不良事件导致停药的发生率为10%，高于奥希替尼组的3%。联合治疗组最常见的不良事件包括甲沟炎（68%；≥3级为11%）和输液相关反应（63%；≥3级为6%）。

对于EGFR经典敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，三代EGFR-TKI单药靶向治疗是目前临床实践的标准方案，但仍然存在诸多未被满足的临床需求，例如脑转移、L858R突变等存在不良预后因素的群体。因此，EGFR-TKI单药的疗效仍有改善和提升空间。

这项研究提供了令人鼓舞的数据，显示了amivantamab和lazertinib联合用药在治疗EGFR突变的晚期NSCLC方面的潜力和前景，但在临床实践中需要关注甲沟炎、输液反应和VTE等这些不良反应的管控，让患者耐受性进一步提高，从而带来更多生存获益。

梅斯点评：

当然，这次研究结果中未报道lazertinib单药的治疗效果。而仅仅报告amivantamab联合lazertinib，其中更多的是商业层面的考虑。如果amivantamab联合奥希替尼，同样是令人感兴趣的话题。即在三代奥希替尼基础上，添加amivantamab，还能增效多少? 当然，如果未来报道发现lazertinib与奥希替尼结果类似的话，那么有理由认为amivantamab+奥希替尼也是类似的，如果lazertinib劣于奥希替尼的话，意味着amivantamab+奥希替尼就成为一个新的值得研究的话题。

另外，陆舜教授刚刚在NEJM上发表了另一项研究，见：NEJM：陆舜教授牵头的奥希替尼治疗非小细胞肺癌根治性放化疗后靶向治疗试验结果发表，能降低84%PFS风险（LAURA研究）。今年收获颇丰。

原始出处：

Cho BC, Lu S, Felip E, et al., for the MARIPOSA Investigators. Amivantamab plus lazertinib in previously untreated EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med  2024 June 26. (Epub ahead of print)

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