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目前,肿瘤疫苗只显示出适度的应答率,这主要是归因于其向树突状细胞(DC)的递送、交叉呈递效率较低,同时DC固有免疫抑制信号和免疫抑制肿瘤微环境(TME)也造成了疫苗的效果较差。
在本研究中,沈阳药科大学Xing Tang、苟靖欣副教授和杨丽教授等人提出了引流淋巴结(DLN)靶向和肿瘤靶向的纳米疫苗策略来解决这些限制,并合成了杂环脂质(lipidoid)(A18)和聚酯(BR647)以实现癌症双重靶向免疫疗法。纳米疫苗旨在靶向DLN和肿瘤,促进货物输送到细胞质中。这些双靶向纳米疫苗可改善抗原呈递和DC成熟,激活了干扰素基因刺激因子(STING)通路,增强了促凋亡作用,并刺激了抗肿瘤免疫反应。此外,这些双靶向纳米疫苗克服了免疫抑制性TME,减少了免疫抑制细胞,并促进了肿瘤相关中性粒细胞从N2向N1的极化。在四种可诱导强大抗肿瘤反应的双靶向纳米疫苗中,杂环lipidoid@polyester杂化纳米疫苗(MALO@HBNS)展现出了最优异的结果。这项工作介绍了一种用于抗肿瘤治疗的双靶向纳米疫苗平台,其与免疫检查点阻断剂的潜在组合有望成为一种全面的抗癌策略。相关工作以“Dual-Targeted Self-Adjuvant Heterocyclic Lipidoid@Polyester Hybrid Nanovaccines for Boosting Cancer Immunotherapy”为题发表在ACS Nano。
【文章要点】
信号转导和转录激活因子3(STAT3)参与各种生物功能,其过度激活与加速肿瘤进展和上调肿瘤免疫抑制细胞[如调节性T细胞(Tregs)和髓源性抑制细胞[MDSCs)]有关,可促进肿瘤免疫逃逸。此外,STAT3还可抑制DC的成熟。作者团队之前的研究提供了一种将STAT3 siRNA和卵清蛋白肽257–264(OVA)结合以增强癌症免疫治疗的策略,STAT3 siRNA可与OVA协同作用,促进DC成熟,提高抗原提呈能力,消除免疫抑制(Chemical Engineering Journal 2023, 475, 146474)。因此,在这项工作中,作者引入了一种将STAT3 siRNA与疫苗相结合的策略。在该策略中,作者合成了杂环脂质(A18)和聚酯(BR647),以实现癌症的DLN和肿瘤双重靶向免疫治疗。此外,作者还将寡聚HA和DMG-PEG2000-甘露糖掺入以制备包封OVA和STAT3-siRNA的双靶向纳米疫苗(图1)。
图1 纳米疫苗
根据上述方法,作者制备并研究了四种双靶向纳米疫苗。这些纳米疫苗可靶向DLN和肿瘤,并通过促进内/溶酶体逃逸将货物输送到肿瘤细胞和DC的细胞质中。此外,它们改善了抗原呈递和DC成熟情况,沉默了STAT3基因,激活了STING通路,增强了促凋亡作用,并增加了抗肿瘤免疫反应。因此,纳米疫苗有效减轻了免疫抑制性TME,下调了免疫抑制细胞(如MDSCs和Tregs),靶向中性粒细胞,并促进了肿瘤相关中性粒细胞(TAN)从N2向N1的极化,共同推进癌症免疫治疗(图2)。
图2 抗肿瘤治疗示意图
原文链接:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c00392
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