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三阴性乳腺癌(TNBC,常被称为“最毒”乳腺癌)是一种恶性程度高、侵袭性强的乳腺癌亚型。新辅助化疗是早期TNBC的标准治疗策略,不过患者经此治疗后仍面临着较高的复发和死亡风险。临床上亟需新的治疗方法来应对这些问题。
Avelumab是一款人源化抗程序性死亡配体1(PD-L1)单克隆抗体。近日,2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会期间公布了一项研究(A-BRAVE试验),该研究旨在评估avelumab用于新辅助化疗后有残留病变、或初次手术和辅助化疗后处于高风险的早期TNBC患者的有效性。研究结果显示,与对照组相比,avelumab治疗虽然并未显著改善高风险TNBC患者的DFS,但是却显著改善了OS(包括总人群和新辅助化疗后有侵袭性残留病灶人群)。该研究同时入选了本次年会的口头摘要会议(Oral Abstract Session)和最新突破摘要(Late Breaking Abstract,LBA)专场。
截图来源:ASCO
这项3期、多中心研究于2016年6月至2020年10月在意大利和英国共70个医学中心进行,共纳入477例既往接受过手术和新辅助/辅助化疗的高风险早期TNBC患者,其中高风险定义为:1)新辅助化疗后有侵袭性残留病灶(乳腺和/或淋巴结)(A层分层),2)初次手术和辅助化疗后存在>pN2/任何pT、pN1/pT2或pN0/pT3疾病(B层分层)。研究者将这些患者按1:1比例(A、B两层患者比较均衡)随机分配接受辅助avelumab(10 mg/kg,每两周一次)静脉注射治疗(试验组)或观察1年(观察组)。共同主要终点为总人群和A层人群的无病生存期(DFS)。关键次要终点为总生存期(OS)。
研究结果显示,总人群的3年无病生存率仅提高了5.1%,即从观察组的63.2%提高到试验组的68.3%(HR 0.81,95% CI[0.61,1.09];P=0.172)。在新辅助化疗后有侵袭性残留病灶人群中,结果略有改善(提高了6.2%),但仍未达到统计学意义:3年无病生存率从观察组的60.7%提高到试验组的66.9%(HR 0.80,95% CI[0.58,1.10];P=0.170)。
而与观察组相比,试验组将总人群的3年总生存率提高了8.5%(84.8% vs. 76.3%;HR 0.66,95% CI[0.45,0.97];P=0.035),死亡风险相对下降34%(HR 0.66,95% CI[0.45,0.97];P=0.035);此外,与观察组相比,试验组将新辅助化疗后有侵袭性残留病灶人群的3年OS率提高了8.6%(82.7% vs. 74.1%),死亡风险相对下降31%(HR 0.69,95% CI[0.46,1.03];P=0.070)。
研究者表示,DFS和OS结果之间存在差异的原因尚不清楚,但这可能部分是由于DFS终点中包含的事件类型所导致的。目前,研究者正在进一步分析数据,以解释试验组OS获益的原因。
此外,与观察组相比,试验组的远端疾病事件发生更少(48件 vs. 58件),同时在记录的无病事件发生之前死亡人数也更少(1人 vs. 4人)。
Avelumab疗法具有良好的耐受性,72%的患者完成了1年的治疗,其中极少数患者(1.3%)出现≥3级免疫相关不良事件。最常见的免疫相关不良事件包括甲状腺功能减退、结肠炎/腹泻、甲状腺功能亢进和转氨酶升高。
总的来说,与观察组相比,avelumab治疗虽然并未显著改善高风险TNBC患者的DFS,但是却显著改善了OS。
研究者表示,目前的一个关键问题是,如何在临床实践中将A-BRAVE试验结果与其他治疗方案相结合。因为在这项试验启动不久后,3期KEYNOTE-522试验就改写了标准治疗(新辅助帕博利珠单抗+化疗用于cT1c和/或cN+ TNBC患者的标准治疗)。而这项研究的设计尚未考虑这一临床实践变化。不过KEYNOTE-522试验尚未显示出围手术期联合使用帕博利珠单抗后可以显著改善OS,而这项试验证实了辅助avelumab方案的OS获益。
研究者之一、意大利帕多瓦大学Pier Franco Conte教授结合A-BRAVE试验中显著改善的OS数据表示:“OS虽然是一个次要终点,但在一个选择性强的患者群体中OS显著延长且不良反应小。这些数据可能挑战目前的标准,并可能为所有因任何原因接受过新辅助化疗(未联合使用帕博利珠单抗)且在手术中存在侵袭性残留病灶的患者提供一种选择。”
参考资料
[1] A-BRAVE trial: A phase III randomized trial with avelumab in early triple-negative breast cancer with residual disease after neoadjuvant chemotherapy or at high risk after primary surgery and adjuvant chemotherapy. ASCO 2024, abstract LBA500.
[2] A-BRAVE: Adjuvant Immunotherapy Prolongs Overall Survival in Patients With High-Risk Early-Stage TNBC. Retrieved June 3, 2024 from https://dailynews.ascopubs.org/do/a-brave-adjuvant-immunotherapy-prolongs-overall-survival-patients-high-risk-early-stage
[3] Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. KEYNOTE-522 Investigators. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2020; 382(9): 810-821.
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