原发性结肠癌起源于左侧和右侧，表现出不同的临床和分子特征。侧边性相关异质性复杂地依赖于癌细胞的致癌特性和肿瘤微环境中的多细胞相互作用。

2024年5月27日，南京医科大学王美林团队在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Distinctive multicellular immunosuppressive hubs confer different intervention strategies for left- and right-sided colon cancers”的研究论文，该研究发现独特的多细胞免疫抑制中心可以为左侧和右侧结肠癌提供了不同的干预策略。该研究结合105名结肠癌患者426,863个单细胞的转录组学分析，并通过空间转录组学和大规模组织学分析验证，通过描绘两个侧特异性表达元程序，捕获了左右侧恶性上皮之间常见的转录异质性模式。

增殖干性元程序在左侧恶性上皮中显著富集，该细胞与Mph-PLTP细胞、活化的调节性T细胞(Tregs)和耗散的CD8-LAYN细胞共定位，构成糖代谢重编程生态位。免疫分泌(IS)元程序在右侧恶性上皮中表现出特异性富集，特别是在吸烟的右侧结肠癌患者中。IS^high恶性上皮细胞空间定位于缺氧区，并通过减弱MphSPP1细胞抗原呈递和募集先天样细胞毒性降低的CD8-CD161细胞促进免疫逃逸。

结肠癌是一种高度异质性的疾病，是全球癌症相关死亡的主要原因。根据原发部位进一步分为左结肠癌和右结肠癌，每一种都有不同的临床和分子特征与左侧结肠癌(LCC)相比，右侧结肠癌(RCC)更常与微卫星不稳定性高(MSI-H)、KRAS和BRAF突变相关几项研究表明，RCC往往有较差的总生存率。肿瘤的偏侧性也在靶向治疗的有效性中起作用，特别是表皮生长因子受体抑制剂(EGFRis)在转移性结肠癌中。虽然EGFRis可以有效延长LCC的生存期，但其在RCC中的疗效有限。先前的研究已经描述了这两种肿瘤类型中与肿瘤内异质性(ITH)相关的各种组织学和遗传差异。然而，这些特征与LCC和RCC的临床结果和治疗反应之间的关系仍不清楚。

ITH是肿瘤的基本特性，受遗传学、表观遗传学和微环境影响驱动。它是治疗失败、转移和其他癌症表型的核心。单细胞RNA测序(scRNA-seq)能够有效地表征ITH，并在几乎所有常见癌症类型中迅速扩展其应用。最近的scRNA-seq研究引入了ITH“表达元程序”的概念，该概念由数十个在恶性细胞中表达协调变异性的基因组成，用于表征给定肿瘤(如黑色素瘤和颅咽管瘤)内的ITH。

重要的是，肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)内的特定细胞类型已被发现与癌细胞状态有致病关系。例如，一项研究表明，一部分癌细胞位于头颈部肿瘤前缘的部分上皮-间质转化(EMT)与癌症相关成纤维细胞相互作用，从而促进了侵袭在结直肠癌中，发现了错配修复缺陷和错配修复熟练的肿瘤相互作用的细胞元程序，这揭示了空间组织免疫恶性细胞网络的逻辑。然而，在结肠癌中，TME中恶性和非恶性细胞的表型异质性以及它们之间引发、控制和维持“侧边性”的相互作用尚不清楚。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

该研究通过综合分析表征了两种不同类型结肠癌的TME，包括scRNAseq，空间转录组测序(ST-seq)，大量RNA测序和多重荧光免疫组织化学染色(mIHC)分析，揭示了基于左右两侧肿瘤恶性上皮中基因元程序活性共变异的多细胞相互作用网络，并对预测细胞亚群的关键分子和元程序进行了成像，以便在受影响个体的匹配组织中定位这些相互作用网络。该研究支持原发肿瘤定位是结肠癌患者适当治疗的一种选择的理论，并提供了潜在的治疗靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101589

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