摘要:自发性脑出血是一种严重的脑血管病,具有较高的致残率及病死率｡手术治疗在降低自发性脑出血患者的病死率和改善功能预后方面有一定作用,但术后再出血是严重的并发症之一,可导致患者预后不良｡头部CT混合征对预测血肿扩大及不良预后具有一定的价值,关于混合征预测自发性脑出血患者不良预后和术后再出血的研究逐渐增多｡作者对相关研究进展进行文献复习,对混合征在自发性脑出血患者不良预后及术后再出血的预测价值进行分析,以期为临床诊治提供参考｡

脑出血占所有卒中的10% ~ 20%,而手术清除血肿可阻止血肿进一步扩大,防止血肿分解产物对脑组织的损伤｡血肿清除术后再出血预示预后不良,自发性脑出血患者行微创及开颅手术的术后再出血率分别为10. 0%及15. 4%,早期识别自发性脑出血患者术后再出血及预后不良的高危因素有助于改善患者神经功能预后｡头部CT平扫的混合征由混合密度的血液组成,是一种血肿的异质性密度征象,可独立预测血肿扩大及不良预后｡笔者通过文献复习,拟对单纯保守治疗的自发性脑出血患者预后以及手术治疗患者术后再出血及预后的混合征预测价值综述如下｡

1 头部CT平扫混合征

1. 1 混合征的影像学特征及检出率

2015年,Li等回顾性分析了172 例自发性脑出血患者头部CT影像学资料,提出了可独立预测血肿扩大的影像学征象,并将其命名为混合征｡混合征需同时具有以下特征:(1)血肿由相对低密度区与邻近高密度区混合;(2)低密度区与邻近高密度区边界清晰,肉眼可辨;(3)血肿的两种密度区之间至少相差18 HU;(4)相对低密度区不被高密度区包裹｡

多项研究对混合征检出率的报道差异较大｡Li等纳入172例自发性脑出血患者,其混合征的检出率为16.9%｡一项研究对行保守治疗与手术治疗的989例自发性脑出血患者进行回顾性分析,结果显示,入院时有混合征的患者为86例,其检出率为8.7%｡另一项回顾性研究纳入了1186例行保守治疗的小量自发性脑出血患者,结果显示,入院时有混合征的患者为518例,其检出率为43.7%｡

1. 2 混合征形成的可能原因

目前,对于混合征形成的原因尚未明确｡Li等研究认为,出血形成的血肿回缩时,血清从血肿中脱离出来,头部CT扫描对该类血肿呈现高密度征象,而新鲜尚未凝结的活动性出血在CT上则表现为与高密度区相邻的相对低密度病灶,因此,混合征是活动性出血的CT 征象｡Yang 等在探究入院混合征对自发性脑出血患者立体定向微创手术预后影响的前期研究中,利用立体定向精准定位靶点后抽吸血肿高密度区及次高密度区,观察到高密度区的血液含有血凝块,次高密度区为略带黏性的暗红色不凝血,放置一段时间后次高密度区血液仍呈液态,且术中很容易被引流｡同时,也有研究通过回顾性分析275例自发性脑出血患者的临床资料,以探究混合征对预后的影响及混合征形成的可能原因,对其中2例混合征患者低密度血肿进行生化检测,并与各自的外周血进行比较,结果显示,2 例患者低密度血肿中的氯离子浓度略低于外周血,而肌酸激酶和谷草转氨酶的浓度接近外周血,提示混合征低密度区可能是血凝块与血液混合后的沉淀物｡

2 混合征对自发性脑出血患者保守治疗预后的预测价值

中国回溯性队列研究分析了入院时头部CT混合征对自发性脑出血患者保守治疗后90 d预后的影响｡2017年,Li等将238例经保守治疗的自发性脑出血患者分为混合征组(40 例)及非混合征组(198 例),对两组患者治疗后90 d 预后不良[改良Rankin量表(mRS)评分≥3 分]比例进行比较,结果显示,预后不良发生率为52. 1%(124 / 238),混合征组患者治疗后90 d 预后不良率高于非混合征组[75. 0%(30 / 40)比47. 5%(94 / 198),P = 0. 001],与非混合征组比较,混合征组入院时血肿体积更大(P < 0. 01)､格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分更低(P = 0.028)､出血速度更快(P = 0. 002),且CT 混合征为治疗后90 d 不良预后的危险因素(OR =3.61,95% CI:1. 47 ~ 8. 89,P = 0. 005),表明CT混合征可用于预测自发性脑出血经保守治疗后90 d预后不良｡此外,He等将1 186例经保守治疗的自发性脑出血患者分为预后不良(治疗后90 d mRS评分≥4分)组及预后良好组,分析两组患者入院时头部CT血肿特点,发现预后不良组患者混合征阳性率为52. 1%(332 / 637),预后良好组患者混合征阳性率为33. 9%(186 / 549),差异有统计学意义(χ2 =39. 877,P < 0. 05),多因素Logistic回归分析显示,混合征是保守治疗后90 d 不良预后的独立危险因素(OR = 2. 514,95% CI:1. 814 ~ 3. 483,P < 0. 01),支持向量机计算得到混合征对不良结局影响权重的比例为9%｡

上述研究结果均表明混合征可预测自发性脑出血患者经单纯药物治疗后短期不良预后,但有研究得出不同的结果｡Zhang等基线CT时间为发病24 h内,将保守治疗后90 d mRS评分≥ 4 分定义为预后不良,并依此将120 例经保守治疗的自发性脑出血患者分为预后不良组和预后良好组,预后不良组混合征阳性率为18. 5%(12 / 65),预后良好组混合征阳性率为7.3%(4 / 55),组间差异无统计学意义(P = 0. 391),表明混合征可能与保守治疗自发性脑出血患者的预后无关｡Du等基于经保守治疗的1 198 例自发性脑出血患者的临床资料,基线CT时间为发病6 h内,将混合征纳入了治疗后90 d不良结局(mRS评分≥ 3 分)的单因素分析,结果显示,混合征与患者不良预后无关(OR = 1.21,95% CI:0. 93 ~ 1. 57,P = 0. 148)｡

混合征是否可预测自发性脑出血经保守治疗后短期不良预后尚有待进一步探讨,但鉴于文献报道结果,若观察到CT混合征患者,临床医师应警惕血肿扩大及不良预后的风险｡

3 混合征对自发性脑出血患者手术治疗后再出血及预后的预测价值

有研究表明,接受外科手术治疗的自发性脑出血患者未明显获益,手术获益与否取决于脑出血的体积､部位和恶化风险,而恶化风险取决于出血特征,如非增强CT成像的征象。伴头部CT混合征的自发性脑出血患者,其继发性神经功能恶化的概率由32. 6%增至75. 0%｡Yang 等将脑出血评分结合混合征､黑洞征和岛征对脑出血患者的预后进行预测,认为预测作用较单纯脑出血评分更强｡因此,采用混合征预测自发性脑出血患者术后再出血及预后可能为治疗方案提供参考｡

3. 1 标准大骨瓣开颅手术

目前有关混合征与自发性脑出血患者大骨瓣开颅手术后预后关系的研究报道尚少,且多提示二者无关｡Zhang等以术后90 d mRS评分≥4分为预后不良,将233例行大骨瓣开颅手术患者分为预后不良组和预后良好组进行临床资料的组间比较,结果显示,预后良好组混合征阳性率为41. 0%(34 / 83),预后不良组混合征阳性率为36. 7%(55 / 150),组间差异无统计学意义(P = 0. 518)｡另有研究表明,血肿量是影响患者预后的重要因素之一,入院时平均血肿量> 100 ml 可能导致脑出血后不可逆的脑损伤,且混合征与大量血肿患者开颅手术后90 d不良预后无关｡当大量血肿和中线结构移位导致意识水平改变,或由于血肿扩大出现继发性神经功能损害等危急情况时,即使患者入院时CT显示混合征阳性,仍应遵照规范酌情行开颅手术｡

国内一项研究将123例自发性脑出血行开颅手术患者分为术后再出血组及非再出血组,比较两组患者混合征的情况,结果显示,15 例术后再出血患者中有7 例存在混合征,108 例非再出血患者中有40例存在混合征,两组混合征占比的差异无统计学意义(P = 0. 429),研究表明,混合征与大骨瓣开颅手术后再出血可能并无关联｡但由于该项研究术后再出血患者仅15例,仍需增加样本量进一步验证研究结果｡另有研究表明,混合征可能与术后24 h活动性出血相关,且伴混合征的自发性脑出血患者术后24 h再出血的风险增加,但因该研究关注的是术后24 h内的出血情况,所以,研究者认为术中止血和脑保护对预防术后24 h发生活动性出血更重要｡因此,混合征可能是血肿扩大的独立预测因子,是否可预测大骨瓣开颅术后再出血的风险有待更多的研究证据｡

3. 2 内窥镜手术

混合征与接受内窥镜手术的自发性脑出血患者术后再出血的关系尚有争议｡Yagi等对92例自发性脑出血接受内窥镜手术治疗患者术后再出血与包括混合征在内的CT平扫征象的相关性进行回顾性分析,其平均血肿体积为(62. 1 ± 28. 4)ml,单因素分析结果显示,混合征与内窥镜手术后再出血相关(OR = 5. 31,95% CI:1. 34 ~ 20. 97,P = 0. 02),多因素Logistic回归分析表明,混合征是内窥镜手术后再出血的独立危险因素(OR = 22. 07,95% CI:2.18 ~223. 60,P = 0.009)｡但该研究中仅18 例患者有混合征,术后再出血仅10例,因此,需增加样本量对结果进行验证｡Miki 等对127 例自发性脑出血患者内窥镜术后再出血与CT血管成像斑点征相关性进行回顾性研究,127例患者平均血肿体积为(51. 1 ±36. 9)ml,其中有11 例存在混合征,单因素分析显示,混合征与自发性脑出血患者内窥镜术后再出血无关(OR = 1. 35,95% CI:0. 15 ~ 11.91,P = 0. 79)｡在意识水平较差､血肿较大或合并脑室出血的自发性脑出血患者中,混合征更为明显｡因此,对于需行内窥镜手术的自发性脑出血患者,应早期评估是否存在混合征,给予相应的诊疗策略,以降低术后再出血的风险,尽最大可能保护神经功能｡

3. 3 立体定向微创手术

Wu等于2017年报道了混合征与自发性脑出血患者行立体定向微创术后再出血关联的研究结果,研究共纳入126例在入院后24 h内接受立体定向微创手术的自发性脑出血患者,再出血组与非再出血组患者混合征阳性比例分别为72. 7%(24 / 33)､17. 7%(17 / 93),多因素Logistic回归分析结果显示,混合征是术后再出血的独立预测因子(OR =42.365,95% CI:10. 487 ~ 171. 348,P < 0. 01),其预测的敏感度､特异度､阳性预测值和阴性预测值分别为72. 7%､81.7%､58. 5%和89. 4%｡因此,应对自发性脑出血患者入院CT混合征进行判读,以积极预防该类患者术后再出血的发生｡

2021年,Yang 等探究混合征与自发性脑出血患者行立体定向微创术后短期预后的关系,根据入院时CT结果将242 例行立体定向微创手术治疗的患者分成混合征组(91例)和非混合征组(151例),以出院时mRS评分≥4分为预后不良,结果显示,两组患者预后不良率的差异无统计学意义(P =0.619),进一步对不良结局影响因素进行多因素Logistic回归分析,显示混合征与立体定向微创手术后患者不良预后无关(OR = 2. 125,95% CI:0.062 ~7.286,P = 0.470)｡CT混合征对自发性脑出血患者立体定向微创术后结局的预测价值有待于进一步探讨｡

4 挑战及未来方向

综上所述,混合征在预测自发性脑出血患者内窥镜及立体定向微创手术后再出血方面有一定的价值,混合征与保守治疗患者不良预后相关,但与大骨瓣开颅手术及立体定向微创手术患者不良预后无关｡但现有文献报道存在一定的局限性｡首先,相关的研究报道较少,仅有的研究多为单中心､小样本､回顾性分析,大多研究对象来自中国,且随访时间较短,结果存在一定的偏倚｡其次,混合征的检出率偏低,应用混合征进行预测,并不一定能反映术后再出血及预后的真实情况｡研究表明,入院时实验室检测指标如血红蛋白含量､乳酸脱氢酶与自发性脑出血的不良预后相关,而头部CT 平扫的黑洞征､点征､卫星征是预测立体定向微创手术后再出血的独立危险因素,未来应将CT混合征联合其他预测因素建立预测评分模型,共同对术后再出血及预后进行预测｡再次,对自发性脑出血功能预后及术后再出血的定义尚无统一标准,这可能导致研究结果的差异｡最后,关于混合征形成原因的研究目前尚处于空白阶段,对其形成原因的探究将对混合征患者的治疗和术后再出血的预防具有重要意义｡

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