肺癌是全球发病率第二、病死率第一的恶性肿瘤 。据2020年全球肿瘤流行病学统计数据GLOBOCAN报告显示，全球肺癌新发病例数达220.7万，仅次于乳腺癌；死亡例数达179.6万，居各癌种首位。在我国，肺癌的发病率和病死率均居恶性肿瘤首位。2020年我国预估肺癌新发病例达81.6万，死亡病例达71.5万。随着分子检测技术和精准医学的发展，EGFR突变、ALK融合等肺癌驱动基因相继被发现，针对相应靶点的靶向治疗药物的疗效和安全性明显优于传统化疗。

针对基因检测在肺癌诊疗中的意义，小编整理了几个问题：1.奥希替尼联合化疗获批EGFR敏感突变NSCLC一线治疗，疗效具体如何？2.肺癌患者检出HER2扩增，可否考虑抗HER2 ADC治疗？3.肺腺癌患者仅检出TP53突变，有何临床意义？4.为什么应重视血液样本在晚期肺癌基因检测中的应用？5.肺癌脑转移患者颅内肿瘤组织不可及，基因检测样本选脑脊液还是血液？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了四川省达州市中心医院——蒋德雄教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.奥希替尼联合化疗获批EGFR敏感突变NSCLC一线治疗，疗效具体如何？

蒋德雄教授：

奥希替尼是第三代不可逆的口服EGFR-TKI，可以高效的选择性抑制EGFR-TKI敏感突变和T790M的耐药突变。基于FLAURA试验结果，奥希替尼目前已经成为EGFR突变晚期NSCLC的一线首选治疗方案。但遗憾的是，耐药依旧不可避免。今年2月，FDA批准奥希替尼联合化疗用于携带EGFR 19del或L858R突变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌。本次获批主要是基于3期FLAURA2研究结果，在奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组中，由研究者评估的的中位PFS，分别为25.5个月和16.7个月；在基线有脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗组相较于奥希替尼单药可将患者的中位PFS延长约11个月；在基线无脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗的（中位）PFS达到了27.6个月。此外，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼组的安全谱相似，没有发现新的安全性信号。此项获批为未接受过系统治疗的EGFR敏感突变的NSCLC患者带来了新的选择，当然我们也期待FLAURA2研究结果的OS数据。

绘真：2.肺癌患者检出HER2扩增，可否考虑抗HER2 ADC治疗？

蒋德雄教授：

HER2由ERBB2编码，是ERBB/HER受体酪氨酸激酶（RTKs）家族成员，在过表达时能够实现不依赖配体的二聚化和信号传导，而HER2过表达的一个常见原因是ERBB2扩增。与乳腺癌相比，非小细胞肺癌（NSCLC）中的ERBB2扩增的频率比较低。据报道，ERBB2扩增作为未接受靶向治疗NSCLC患者的主要驱动因素时，发生率是3%，作为EGFR-TKI获得性耐药机制时，发生率为13%。虽然抗HER2治疗是ERBB2扩增/HER2过表达的晚期乳腺癌和胃食管癌等的标准治疗，但尚无获批用于ERBB2扩增肺癌的靶向治疗。一项发表在JTO（Journal of Thoracic Oncology）杂志上的研究显示，ERBB2高水平扩增可以预测NSCLC患者HER2过表达，在携带ERBB2扩增的NSCLC患者体外和体内的临床模型中，抗HER2的抗体药物偶联物（ADC）是有效的治方案。在该研究中还报告了既往接受靶向治疗后获得ERBB2扩增的2例患者，抗HER2 ADC具有临床活性。此外，希望能够在更多的ERBB2扩增NSCLC队列研究中进行研究，以证实抗HER2 的ADC药物在原发或是靶向治疗进展的ERBB2扩增的NSCLC中的疗效。

绘真：3.肺腺癌患者仅检出TP53突变，有何临床意义？

蒋德雄教授：

肺癌靶向治疗常见的驱动突变基因为EGFR、ALK、ROS1等。TP53突变常见于23%-65%的NSCLC和高达50.8%的肺腺癌。大多数的TP53突变发生在热点区域，即外显子5-8中的DNA结合区。这些突变通常是导致失活的错义或者是无义突变。同时存在TP53突变的NSCLC患者生存期恶化，对于化疗和放疗的应答更差。研究显示，仅仅携带TP53突变的肺腺癌与吸烟、高级别的细胞形态学特征、不良预后等等有关，表明单独TP53突变可能具有致癌驱动能力，其单独存在可能足以触发肺肿瘤的不良预后的特征。此外这些肿瘤倾向于PD-L1高表达以及高TMB负荷，尤其是那些有TP53错义突变的肿瘤，提示免疫检查点抑制剂可能受益。综上，肺腺癌患者仅仅检出TP53突变具有预后和治疗的意义。期待未来能够在更大样本量的前瞻性研究中，进一步探索免疫检查点抑制剂和其他靶向治疗在该类患者中的疗效。

绘真：4.为什么应重视血液样本在晚期肺癌基因检测中的应用？

蒋德雄教授：

随着肿瘤基因检测领域的日新月异，液体活检技术呈现出快速发展的趋势。肿瘤患者血液中携带了肿瘤组织脱落的循环肿瘤细胞（CTC）以及细胞释放的DNA片段（ctDNA），这些都携带了患者肿瘤组织的基因突变信息。因此，肿瘤血液中的ctDNA检测常常被推荐作为组织样本的有效补充，尤其是那些处于组织不可取的患者，血液样本对于患者的检测的益处是多方面的。首先，相对于组织样本而言，血液的ctDNA检测不仅具备无创、快速的取材特点，还大大提高了患者可接受性，让患者能够在无创中获得自己的用药指导。其次，ctDNA的检测因携带不分病灶来源的肿瘤突变信息，能够有效地克服肿瘤组织样本的空间异质性，为患者提供肿瘤全面的突变信息。另外，治疗后的患者还能通过动态监测ctDNA的（含量）变化，反映肿瘤当前治疗的疗效和进展情况，评估患者的治疗效果，实现更准确地临床管理。如今，获益于检测技术的进步，除了晚期癌症患者的诊治外，高深度的血液ctDNA检测已经发展到早期患者的术后评估，如微小残留病灶（MRD），以及肿瘤的早筛领域，而且造福于更广泛的肿瘤患者，成为肿瘤预防，全程管理以及复发监测的一把利器！

绘真：5.肺癌脑转移患者颅内肿瘤组织不可及，基因检测样本选脑脊液还是血液？

蒋德雄教授：

20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，肺癌脑转移患者的预后生存差。现有的治疗手段主要包括放疗、化疗、鞘内化疗、靶向治疗以及免疫检查点抑制剂的治疗，其中靶向治疗可以改善驱动基因敏感突变的肺癌脑转移患者的预后和生存质量。因此，肺癌脑转移患者进行基因检测对于精准治疗至关重要。但是对于部分患者，颅内肿瘤组织的获取比较困难。随着液体活检技术的发展，通过NGS检测血浆和脑脊液ctDNA，在指导肺癌脑转移的治疗中发挥着重要的作用。对于转移性或者是复发性的肿瘤患者，液体活检相对于组织有很多的优势，比如说无创、可重复性，有可能全面了解肿瘤的分子变异，克服空间和时间的异质性。然而，由于血脑屏障，多项研究显示对于肺癌脑转移患者，脑脊液样本优于血浆样本。一项大型的真实队列研究显示，脑脊液在检测变异方面是优于血浆，而且有很高的可靠性和有效性，当颅内肿瘤组织不可及时，脑脊液可以作为肺癌脑转移患者进行基因检测的有效替代。

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