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低氧肿瘤微环境是促进卵巢癌(OC)患者代谢重编程和血管拟态(VM)的关键因素。ESM1是一种分泌蛋白,在OC的增殖和血管生成中起重要作用。然而,ESM1在OC患者缺氧微环境中的代谢重编程和VM中的作用尚未确定。
2024年5月8日,中南大学龙云铸、Li Yukun及深圳市罗湖人民医院曾奕菲共同通讯在Molecular Cancer在线发表题为“ESM1 enhances fatty acid synthesis and vascular mimicry in ovarian cancer by utilizing the PKM2-dependent warburg effect within the hypoxic tumor microenvironment”的研究论文,该研究表明ESM1通过在低氧肿瘤微环境中利用PKM2依赖的warburg效应来增强卵巢癌中的脂肪酸合成和血管拟态。
该研究结果表明,缺氧通过HIF-1α的转录诱导ESM1表达上调。ESM1是PKM2和UBA2相互作用的重要中介,促进PKM2的SUMOylation和PKM2二聚体的形成。这一过程促进Warburg效应,促进PKM2的核易位,最终导致STAT3磷酸化。这些分子事件有助于促进卵巢癌糖酵解和血管生成模拟。此外,研究发现,紫草素可以有效抑制ESM1和PKM2之间的分子相互作用,从而阻止PKM2二聚体的形成,从而抑制卵巢癌糖酵解、脂肪酸合成和血管生成模拟。综上,缺氧通过HIF-1α的转录调控,通过PKM2 SUMOylation诱导二聚化,从而增加ESM1的表达,从而促进OC Warburg效应和VM。
卵巢需要大量的血液,这些血液直接由腹主动脉供应,反过来,卵巢癌(OC)的发展和进展依赖于营养和氧气。大多数肿瘤微环境是低氧的,因为能量和氧气的消耗很大。缺氧通过一系列分子信号通路诱导癌细胞上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)和糖脂代谢重塑,促进血管生成和血管模拟(vascular mimicry, VM),使其适应缺氧微环境。HIF-1α是缺氧微环境中的关键蛋白,在多种癌症的进展过程中重塑肿瘤代谢,诱导血管生成和血管模拟。HIF-1α直接参与癌细胞从氧化磷酸化状态向有氧糖酵解状态的适应。
内皮细胞特异性分子1 (Endothelial cell specific molecule 1, ESM1),又称endocan,是一种参与内皮依赖性病理疾病的分泌蛋白。在之前的研究中,研究发现ESM1通过影响血管生成在OC的发生发展中具有致癌功能。Laloglu等发现OC患者血清ESM1浓度显著升高。此外,El Behery等人认为ESM1可以作为预测OC患者预后的有价值的生物标志物。然而,ESM1表达如何促进OC进展及其在OC代谢重编程中的作用尚不清楚。
ESM1-PKM2信号轴在卵巢癌缺氧微环境中的分子机制(图源自Molecular Cancer )
在糖酵解过程中,丙酮酸激酶催化最后一步将磷酸烯醇丙酮酸(PEP)转化为丙酮酸。在哺乳动物丙酮酸激酶的四种异构体中,丙酮酸激酶同工酶M2 (PKM2)是大多数组织中的优势亚型。PKM2在多种肿瘤类型中高表达,已被证明是卵巢癌的重要诊断和预后指标。PKM2以三种不同的形式存在:非活性单体、活性降低的二聚体和活性充分的四聚体。四聚体PKM2负责通过氧化磷酸化快速产生ATP。
二聚体PKM2通过将葡萄糖衍生的碳转移到大分子生物合成中来促进Warburg效应,但在细胞核内也具有非溶解功能,在那里它作为蛋白激酶影响基因转录。该研究发现ESM1是HIF-1α的直接下游靶点,并且ESM1负责缺氧条件下OC细胞的血管模拟。研究发现高水平的ESM1通过增加PKM2 SUMOylation参与OC的血管模拟、脂肪酸合成和Warburg效应。该研究揭示了在OC细胞中ESM1衍生的STAT5磷酸化的分子机制。
原文链接:
https://doi.org/10.1186/s12943-024-02009-8
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