肝内胆管癌（ICC）因为其侵袭性强和易于早期扩散的特点，一直是医疗界难以攻克的难题。ICC的转移过程中，肿瘤相关淋巴管的生成是关键环节，然而淋巴管的起源长期以来并不清晰。尽管已知癌相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤进展中扮演重要角色，但关于它们是否能够转化为淋巴内皮细胞并促进淋巴管生成的机制，此前鲜有研究涉足。

上海交通大学医学院仁济医院的Ying Tong教授团队在本刊发表了题为“Novel discovery of PDPN-positive CAFs contributing to tumor-associated lymphangiogenesis through mesenchymal to lymphatic endothelial transition in intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究快讯，这项研究探讨了PDPN+癌相关成纤维细胞（CAFs）通过内皮-间质转化（MEndT）在促进肿瘤相关淋巴管生成中的关键作用。主要发现如下:

1. 肝内胆管癌中PDPN+ CAFs的普遍性及其临床意义

研究团队对106名ICC患者进行分析，发现58.5%的患者存在荚膜糖蛋白（PDPN）表达阳性的CAFs。这些PDPN+ CAFs不仅与更为严重的临床特征相关，如CA19-9水平升高、肿瘤增大、淋巴结转移率上升以及复发风险增加，还显著降低了患者的总体生存率和无复发生存率（图1A、B）。这些结果突显了PDPN+ CAFs在ICC进展中的关键作用及其作为预后指标的潜力。

2. PDPN⁺CAFs对肿瘤相关淋巴管生成的贡献

进一步的研究表明，存在PDPN⁺CAFs的ICC病例中微淋巴管密度（MLVD）显著升高（图1C），这表明 PDPN⁺CAFs 可能有助于 ICC 中肿瘤相关淋巴管生成，从而为肿瘤细胞扩散提供路径，进而促进癌症的转移。此外，研究发现，与低MLVD组患者相比，高MLVD组患者总体生存率和无复发生存率显著降低，进一步强调了其作为预后指标的价值。这种PDPN+CAFs与淋巴管生成之间的联系为理解ICC进展和转移机制提供了新的见解。

图1 PDPN+ CAF 通过MEdT转化为淋巴管内皮细胞，促进 ICC 中的淋巴管生成

3. PDPN+ CAFs向淋巴内皮细胞转化的机制

体外实验结果表明， 在某些条件下，PDPN+CAFs能够形成与正常淋巴内皮细胞相似的管状结构，并表达淋巴内皮标志物（图1D、E），这证实了它们通过MEndT转化为淋巴内皮细胞。体内模型的研究进一步证实了这一发现（图1F–J）。

4. 对治疗和预后的影响

研究揭示了PDPN+CAFs在淋巴管生成中的作用及其与ICC患者临床结果的关系（图1K），凸显了PDPN+CAFs作为一个新的治疗靶标的潜力。抑制PDPN+CAFs向淋巴内皮细胞的转化可能会破坏肿瘤的转移能力，为ICC治疗策略提供了新的途径。此外，PDPN+CAFs的存在及其与淋巴管生成的关系有望成为ICC预后的重要生物标志物，为患者的个性化治疗提供有力支持。

综上所述，该研究为我们揭示了ICC中癌症扩散的新机制，并为未来的治疗策略提供了新的方向。这些发现将有助于推动我们对ICC的认识和治疗手段取得新的突破。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223000752  

引用这篇文章：

Sha M, Shen C, Jeong S, et al. Novel discovery of PDPN-positive CAFs contributing to tumor-associated lymphangiogenesis through mesenchymal to lymphatic endothelial transition in intrahepatic cholangiocarcinoma. Genes Dis. 2023;10(6):2226-2228.

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