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编者按:第74届美国肝病研究学会年会(AASLD 2023)于当地时间2023年11月10日 - 14日在美国波士顿召开。
丁型肝炎病毒(HDV)只能与HBV合并感染。慢性丁型肝炎(CHD)会导致患者更快地进展为肝硬化或肝癌。HBV-HDV合并感染患者的肝癌发病率比HBV单一感染患者高2.5倍以上。因此,HBV及HDV的临床治愈都至关重要。
在本次AASLD 2023大会摘要上,一项德国研究表明:在人源化肝脏嵌合体小鼠模型体内研究中,聚乙二醇干扰素α(pegIFNα)可促进肝内HBV DNA和RNA水平显著下降,并有效抑制HDV复制。
研究背景
内源性干扰素应答不足以消除HDV的复制,也不足以抑制细胞分裂介导的HDV在体内的传播。然而,在稳定感染HDV和HBV的人源化小鼠中进行的研究表明,pegIFNα可抑制患者来源的HDV病毒株。体外研究表明,IFNα在肝癌细胞分裂的过程中具有更强的抗HDV活性。
研究方法
为了促进体内病毒感染的人肝细胞的分裂,uPA/SCID/IL2Rγ-/-(USG)小鼠(N = 15)接受了从重组了成人原代肝细胞(PHH)并稳定感染HBV和HDV(HBV病毒载量1.7 × 109;HDV 5.3 × 108)的小鼠中分离出的PHH。
采用qRT-PCR、ELISA和免疫荧光法分析病毒学标记物和IFN应答。从PHH移植后第1周至第8周,半数小鼠接受pegIFNα皮下注射(25 ng/g,两周一次),评估其对HDV、HBV和细胞增殖的影响。
研究结果
在支持细胞增殖的环境中,移植的PHH在未处理和注射pegIFNα的小鼠中都出现了大量的扩增(第5周时人血清白蛋白增加2 log10)。
在未处理的小鼠中,肝内总HDV RNA水平随着PHH的扩增而升高(Δ1.57 log10,第5周),而单个PHH内的HDV RNA水平保持不变。相比之下,所有肝内HBV标记物在细胞分裂的前5周内下降,导致HDAg阳性、HBcAg阴性的PHH比例增加。
与未治疗组相比,pegIFNα注射7周促进了肝内HBV DNA和RNA水平更显著的下降(中位2.7 log10;2.2 log10)。尽管嵌合水平很高,pegIFNα治疗使HDV病毒载量低于检测下限(与未治疗组相比,Δ > 3 log10),肝脏中PHH的HDV RNA和HDAg阳性。
在所有注射pegIFNα的小鼠中均证实了人类IFN应答基因的强诱导。
研究结论
与之前的体外研究一致,HDV可以在分裂的肝细胞中持续存在,但在PHH细胞增殖过程中被pegIFNα有效抑制。
肝霖君有话说
对于HBV-HDV合并感染的患者,HDV治疗的最佳目标是HDV RNA和HBsAg清除、HBsAb出现。前期已有研究表明HBV-HDV合并感染的肝硬化患者经聚乙二醇干扰素α(PegIFNα)+ TDF联合个体化治疗,可获得HDV RNA及HBsAg清除。本研究也通过小鼠体内实验发现pegIFNα可促进肝内HBV DNA和RNA水平的下降,并抑制HDV的复制。可见,HBV-HDV合并感染的患者接受基于pegIFNα 的治疗也可获得临床治愈,降低肝癌发生风险。
参考文献:
Dandri M, Volmari A, Volz T, et al. HDV persists in human hepatocytes undergoing cell division in human liver chimeric mice but is potently inhibited by pegylated interferon-alpha treatment. AASLD2023, Abstract (1219-C).
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