近日，北京化工大学高远课题组与中国科学院空天信息创新研究院蔡新霞课题组合作，通过将生物正交反应与靶向识别体系相结合的设计，构建了可定位癫痫病灶神经元的超分子组装体，导向生物正交激活和光激活前药，实现靶向可控释放抑制性神经递质GABA。同时研制了高时空分辨脑机接口神经微电极阵列，在活体小鼠神经元尺度上多通道同步记录了癫痫症状长时程有效缓解与治疗。相关成果以“Intrahippocampal Supramolecular Assemblies Directed Bioorthogonal Liberation of Neurotransmitters to Suppress Seizures in Freely Moving Mice”为题在ADVANCED MATERIALS杂志发表。

癫痫被认为是医学面临的主要挑战之一。尽管癫痫的药物治疗取得了重大进展，但大多数抗惊厥药物的生物利用度有限，毒副作用较大，很难实现应对癫痫突发状况的即时有效治疗。因此需要更新颖，更精确的药物递送系统来调控癫痫发作。为了解决癫痫药物治疗中的靶向递送问题和即时治疗问题，该工作依据癫痫病灶部位氧化应激的高活性氧(ROS)水平，设计了新型靶向激活前药的策略来抑制神经兴奋。设计了ROS响应的多肽纳米组装体用来靶向定位药物释放，基于四嗪(Tz)与反式环辛烯(TCO)的生物正交反应，设计了可生物正交激活和可光照激活的前药，通过激活前药释放的γ-氨基丁酸(GABA)调节大脑GABA水平，同时利用神经微电极阵列实时监测神经细胞异常放电活动信号，从而应对癫痫紧急发作下的缓解症状以及癫痫发作的长期治疗（图1）。该工作基于ROS响应多肽自组装的概念，利用癫痫炎症病理特征，通过靶向定位、动态监测、前药激活的手段调控大脑海马GABA水平，为癫痫的药物治疗提供了新的思路。

图1. ROS响应自组装水凝胶靶向释放GABA控制癫痫发作

利用微电子机械系统（MEMS）技术研制多通道硅基神经微纳电极阵列，纳米材料修饰后的脑机接口界面具有阻抗低、信噪比高、生物兼容性好等优势性能，能够对活体动物微观神经动作电位及介观场电位活动开展同步高分辨动态监测（图2）。

图2. 高时空分辨脑机接口实现活体动物神经信息动态监测

针对癫痫致脑内慢性炎症引起ROS高水平的生理学特征，构建了ROS响应的超分子水凝胶，和具有生物正交反应活性的前药TCO-GABA。癫痫发作时ROS触发超分子自组装在病灶脑区原位形成水凝胶，不同于小分子GABA在脑内的快速代谢，水凝胶上的Tz与前药所连的TCO发生inv-DA反应能原位激活前药持续释放GABA，有效调节癫痫期间异常爆发的神经元群体场电位信号和单神经元动作电位活动（图3）。

图3.  ROS水凝胶与前药的生物正交裂解反应释放GABA抑制麻醉癫痫小鼠神经兴奋。

为探究长期、快速、高效的癫痫调控方法，该工作还设计实现了可光激活释放GABA的前药在癫痫病灶部位的靶向递送和富集。通过将硝基苄基光开关和4-TCO用化学方法与GABA连接，合成了可光激活释放GABA的前药TCO-NB-GABA。在利用癫痫的炎症病理学特征靶向富集水凝胶的基础上，将Tz作为水凝胶上的“纽扣”，与可光激活前药上的4-TCO进行生物正交偶联反应，实现前药在癫痫病灶部位的靶向富集。利用神经微电极阵列捕捉到癫痫发作信号时，即可通过施加光照释放GABA抑制神经兴奋，实现对单神经元放电频率、放电幅值和群体细胞放电功率的快速即时调控，且持续时长达90min（图4）。

图4.  生物正交偶联反应累积前药与靶向光激活释放GABA抑制清醒癫痫小鼠神经兴奋。

高远课题组长期致力于生理条件下的超分子自组装体系的研究及其在诊疗领域的应用。利用活体内不同类型的生物化学反应，实现了活体内的可控超分子自组装。同时发展了药物递送的超分子组装体，在肿瘤诊断治疗方面进行了较为系统的基础及应用研究，取得了诸多创新性成果。相关工作发表于Sci. Adv., Nat. Commun., JACS, Adv. Mater., Nano Today等期刊。蔡新霞课题组承担了国家自然科学基金委“微纳传感技术”创新研究群体项目和交叉重大项目，长期从事高时空分辨脑机接口微纳神经电极阵列器件及系统研究，创新成果发表于Adv.  Sci., Biosens. Bioelectron., Res.等领域顶刊。高远课题组的吴城玲博士、蔡新霞课题组的谢精玉博士、高远课题组的姚庆鑫副教授是本论文的共同第一作者，该论文工作得到了国家重点研发计划(2023YFC2411203)、国家自然科学基金(32122045, T2293731, 62121003)、中央高校基本科研业务费(buctrc202308)等项目的支持。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202314310

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